per una Endocrinologia 2.0
 


Commento a Consensus Statement International Atherosclerosis Society

Santos RD et al. Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implications for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 May 27.

Il panel di esperti dell’International Atherosclerosis Society sull’Ipercolesterolemia Familare Severa ha pubblicato una Consensus Statement allo scopo di descrivere adeguatamente il fenotipo affetto da questo disordine, stratificare l’elevato ed eterogeneo rischio aterosclerotico, ed elaborare un algoritmo terapeutico che include anche i trattamenti ipolipemizzanti emergenti. La Commissione ha quindi ritenuto utile sintetizzare i principali criteri per la classificazione della Ipercolesterolemia Familiare Grave o ad alto rischio cardiovascolare e i consigli per una appropriata gestione della terapia.

Criteri di definizione dell’Ipercolesterolemia Familiare Grave o ad alto rischio e obiettivi del trattamento 

  1. Alla presentazione (senza terapia):
  • Ipercolesterolemia Familiare Grave diagnosticata con valori di colesterolo LDL >400 mg/dl, oppure se >310 mg/dL e 1 fattore di rischio*, oppure se >190 mg/dL e 2 fattori di rischio*.
  • Obiettivo realistico: riduzione del 50% dei livelli di colesterolo LDL.
  • Obiettivo ideale: riduzione dei livelli di colesterolo LDL <100 mg/dl.
  1. In presenza di aterosclerosi subclinica avanzata:
  • Alla cardio TC score del calcio coronarico >100U Agatston, oppure  >75° percentile per età/sesso, oppure all’angio-TC presenza di placca con ostruzione endoluminale >50% o placca non ostruttiva in >1 vaso.
  • Obiettivo realistico: riduzione del 50% dei livelli di colesterolo LDL.
  • Obiettivo ideale: riduzione dei livelli di colesterolo LDL <70 mg/dl.
  1. In presenza di malattia aterosclerotica conclamata:
  • Pregresso infarto miocardico, angina, pregresso intervento di rivascolarizzazione coronarica, stroke ischemico non embolico, TIA, oppure claudicatio intermittens.
  • Obiettivo realistico: riduzione del 50% dei livelli di colesterolo LDL.
  • Obiettivo ideale: riduzione dei livelli di colesterolo LDL <70 mg/dl.

* Fattori di rischio: età >40 anni; tabagismo, sesso maschile; lipoproteina (a) >50 mg/dL; colesterolo HDL<40 mg/dL; ipertensione; diabete; malattia cardiovascolare precoce in familiare di I grado; nefropatia (eGFR<60 mL/min per 1.73m2); BMI >30 kg/m2.

Sulla base della stratificazione del rischio, dell’efficacia delle terapie convenzionali e della disponibilità di terapie emergenti, l’algoritmo terapeutico identifica obiettivi realistici e ideali per ciascun approccio a seconda dei livelli iniziali di colesterolo LDL, disponibilità, tollerabilità e costi.

Algoritmo del trattamento dell’Ipercolesterolemia Familiare Grave o ad alto rischio

  • STEP 1: Trattamento intensivo con statina (atorvastatina o rosuvastatina) alla massima dose tollerata ed ezetimibe.
Se non si raggiungono livelli ideali di colesterolo LDL o se riduzione <50%:
  • STEP 2: Aggiunta di anti-PCSK9 (alirocumab ed evelocumab), uso opzionale di sequestranti degli acidi biliari o niacina.
Se livelli di colesterolo LDL ridotti ≥50% o al raggiungimento dei livelli ideali:
  • TERAPIA IMMODIFICATA.
Se colesterolo LDL non raggiunge ancora livelli ideali:
  • STEP 3: Valutare la terapia quadrupla aggiungendo lomitapide o mipomersen, o aferesi delle lipoproteine, o trapianto di fegato (nell’ipercolesterolemia familiare omozigote).
Principali argomenti e novità della Consensus Statement 2016
L’ipercolesterolemia familiare è una malattia del metabolismo delle lipoproteine caratterizzata da concentrazioni elevatissime di colesterolo LDL, xantomi tendinei e aumento del rischio di malattia ateromasica cardiovascolare prematura. Questo disordine autosomico co-dominante interessa primariamente i geni che codificano il recettore delle LDL, l’apoproteina B e la proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). La prevalenza stimata è di 1 individuo ogni 200 nella forma eterozigote e 1 ogni 300.000 nella forma omozigote. Il rischio di malattia aterosclerotica prematura è significativamente aumentato nella forma omozigote e in parte nella forma eterozigote. Comunque, il fenotipo è ampiamente eterogeneo ed influenzato da interazioni genetiche ed ambientali, nonchè spesso caratterizzato dalla  sovrapposizione nei livelli di colesterolo LDL fra soggetti eterozigoti e omozigoti.
Su questa base, il panel di esperti considera inappropriata la classificazione del rischio secondo le diverse categorie genetiche e suggerisce la necessità di stratificare adeguatamente il rischio ateromasico di ciascun paziente attraverso una valutazione del: 1) grado di dislipidemia, 2) coronaropatia subclinica avanzata mediante TC cardiaca quando disponibile, 3) fattori aggiuntivi di rischio cardiovascolare, 4) refrattarietà alle terapie ipolipemizzanti convenzionali.
In base ai dati epidemiologici disponibili, il panel stratifica il paziente con ipercolesterolemia familiare secondo tre livelli di colesterolo LDL: > 400 mg/dL; >310 mg/dL con una condizione ad elevato rischio; >190 mg/dL con due condizioni ad elevato rischio*.  Considerato l’elevato rischio aterosclerotico, l’algoritmo terapeutico elaborato dal panel riconosce alle statine il ruolo cardine nella gestione farmacologica primaria e secondaria. Infatti, In caso di evento pregresso esse diminuiscono il rischio di coronaropatia del 37%. Ciononostante, la mortalità resta quattro volte superiore al normale ed il beneficio in prevenzione secondaria è la metà di quello ottenuto in prevenzione primaria. Pertanto, l’algoritmo raccomanda di utilizzare in caso refrattarietà alle statine ed ezetimibe una terapia con inibitori del PCSK9, anticorpi monoclonali umani che sono in grado di legarsi alla PCSK9 plasmatica riducendo la degradazione endosomiale del recettore delle LDL. Gli anti-PCSK9 alirocumab (approvato in Italia in fascia C non negoziata) ed evelocumab (approvato da EMA) hanno dimostrato, rispettivamente, di abbassare i livelli del colesterolo LDL <70 mg/dL nel 61-66% e 60-68% dei casi in soggetti refrattari alle statine. Gli anti-PCSK9 andrebbero mantenuti indefinitamente se tollerati, e sono in corso studi su eventi aterosclerotici e sicurezza a lungo termine. In soggetti omozigoti resistenti al trattamento con statine o ezetimibe e anti-SCSK9, un’opzione terapeutica alternativa è costituita da lomitapide (approvato da AIFA), un inibitore selettivo della proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi, o mipomersen (non approvato da EMA), un oligonucleotide antisenso che riduce la produzione di ApoB. Questi farmaci hanno dimostrato di ridurre il colesterolo LDL del 25-50%, sebbene il loro impiego possa determinare effetti collaterali che ne limitano l’uso. In soggetti a rischio resistenti ai trattamenti disponibili, va presa in considerazione la possibilità di effettuare la lipoaferesi o LDL aferesi, che migliora il rischio di coronaropatia in soggetti sottoposti a trattamenti ipolipemizzanti tradizionali. In casi selezionati, il trapianto ortotopico di fegato ha dimostrato di produrre un immediato miglioramento della dislipidemia nella forma omozigote, sebbene i numerosi rischi legati al trapianto e la necessità di una terapia immunosoppressiva riducano la applicabilità della procedura. Ciò ha spinto la sperimentazione farmaceutica verso tentativi con terapie geniche epatiche o trapianto di cellule staminali.
Rispetto al costo delle statine, l’impatto economico annuale degli altri trattamenti è cospicuo, ma la precisa caratterizzazione dei pazienti con ipercolesterolemia familiare grave o ad alto rischio potrebbe favorire l’individualizzazione delle terapie e migliorare l’utilizzo delle risorse. 
 

 

 


 
 
 
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