per una Endocrinologia 2.0


DOC L-T4

Implicazioni per l’uso della L-tiroxina nelle sue nuove formulazioni, in pazienti con ipotiroidismo ed altre patologie e/o con contemporaneo uso di farmaci in grado di modificare l’assorbimento del farmaco

PREMESSA

Nella popolazione europea, l’ipotiroidismo ha una prevalenza di quasi il 5% ed un’incidenza di 259 casi/100.000/anno [1]. A tutt’oggi, nella quasi totalità dei pazienti ipotiroidei il trattamento di scelta è rappresentato dalla monoterapia con levo-tiroxina (L-T4) sodica. Tuttavia, lo stretto indice terapeutico della L-T4 predispone all’evenienza di un persistente ipotiroidismo (sotto-trattamento) o ipertiroidismo (sovra-trattamento). Si può dunque ritenere che, per raggiungere il target terapeutico con la dose minima necessaria, il dosaggio di L-T4 debba essere individualizzato. L’adozione della ”individually tailored dose” come standard terapeutico consentirebbe di stabilire l’effettivo fabbisogno di L-T4, ma tale approccio stenta a consolidarsi nella pratica clinica [2]. Infatti, sulla base del solo riscontro delle concentrazioni sieriche del TSH che persistono al di sopra dei valori normali, circa il 20% dei pazienti ipotiroidei che assumono L-T4 nella sua formulazione classica (compressa) si trova in condizioni di sotto-trattamento [3]. Questa percentuale è confermata da un recente studio su una banca dati del sistema sanitario inglese, il quale riporta un totale di quasi 20 milioni di prescrizioni di L-T4 nell’anno 2007 [4]. Questo documento segnala anche che, dopo 5 anni dall’inizio della terapia, il 21.5% dei pazienti era sotto-trattato (TSH serico >4.0 mU/L) e che il 18.8% di questi aveva valori di TSH tra 4.0 e 10.0 mU/L, mentre il restante 2.7% aveva addirittura valori di TSH >10 mU/L. Per confronto, la percentuale di pazienti sovra-trattati (TSH ≤0.5 mU/L) era del 16% [3]. Recentemente sono stati pubblicati i risultati di un sondaggio con questionario (survey) rivolto a soci di tre società scientifiche (The Endocrine Society, The American Association of Clinical Endocrinologists, The American Thyroid Association), con l’obiettivo di valutare la gestione terapeutica dei pazienti con ipotiroidismo primario da parte di medici specialisti endocrinologi [5]. Il questionario è stato completato da 880 endocrinologi, in rappresentanza di tutti i continenti (gli europei erano circa il 10%). L’indagine ha rivelato che quasi il 70% degli endocrinologi inizia la terapia con una dose di L-T4 che non è quella terapeutica né definitiva e che il 38.5% inizia invece con 25 mcg/die, per poi incrementare gradualmente. Una modalità alternativa (utilizzata dal 33.6%) è invece rappresentata dall’uso iniziale di una dose empirica, che viene poi progressivamente aggiustata. Comunque, la stessa indagine ha evidenziato che, a prescindere dalla modalità della terapia iniziale, il 90% degli endocrinologi che hanno risposto al questionario effettua il primo controllo del TSH serico dopo 4-8 settimane dall’inizio della terapia e con lo stesso intervallo nei controlli successivi. Una volta raggiunto il target del TSH serico, il 55% degli endocrinologi lo ricontrolla ogni 6 mesi, ma l’11% lo ricontrolla dopo al massimo 3 mesi [5]. E’ importante considerare che questo comportamento medico abbastanza diffuso fra gli specialisti endocrinologi implica costi non indifferenti. Infatti, se rapportati ad una popolazione di 1.000.000 di pazienti ipotiroidei trattati, il costo globale è pari a 24 milioni di Euro (calcolato su un costo medio di Euro 6 per il dosaggio del TSH serico). Va inoltre sottolineato che circa il 20% dei pazienti (circa 200.000) viene sotto-trattato, almeno nelle fasi iniziali di aggiustamento della terapia. Assumendo che questi 200.000 pazienti effettuino, nel primo anno di terapia, almeno altri 3 controlli di TSH (per una spesa di € 3.600.000), il costo totale rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN) nel primo anno di terapia sfiora 28.000.000 di Euro. In realtà i costi sono superiori, poiché la maggior parte (>60%) dei medici che hanno risposto al questionario dichiara di monitorare anche la FT4 serica [5], la cui tariffa è anch’essa arrotondabile ad € 6. Va anche rimarcato che, in molti casi, il mancato raggiungimento del target terapeutico è causato da difetti di assorbimento della L-T4 somministrata nella sua formulazione più comune e quasi universale, cioè quella solida. E’ ipotizzabile che una formulazione terapeutica che possa garantire un assorbimento più rapido e, comunque, meno suscettibile ad interferenze rispetto alla classica compressa, possa consentire un più rapido raggiungimento di valori normali di TSH. Tutto questo, ovviamente, oltre ad una maggiore efficacia terapeutica, potrebbe anche permettere un rilevante risparmio economico. Ad esempio, assumendo che nel primo anno di terapia si possa risparmiare almeno una valutazione di TSH, il costo totale a carico del SSN si ridurrebbe di 6-10 milioni di Euro. Peraltro, la semplice misurazione del TSH può non essere sufficiente a garantire un’adeguata valutazione dell’omeostasi tiroidea. Infatti, l’affidabilità del TSH come unico parametro di valutazione è ridotta dal fatto che: (i) non esiste ancora un consenso sul range di riferimento in ambito internazionale, eventualmente corretto per l’età [6] e (ii) il TSH non dà informazioni adeguate sul metabolismo ipofisario della tiroxina. Per queste ragioni spesso viene frequentemente utilizzato anche il dosaggio sierico della FT4. IL MALASSORBIMENTO DELLA L-TIROXINA L’assorbimento intestinale della L-T4 in compressa è pari a circa il 70-80% della dose ingerita, ma è variabile da persona a persona ed è massimo in condizioni di digiuno. Esistono vari fattori in grado di influenzare l’assorbimento del farmaco. I più comuni e ben definiti sono rappresenti da: (i) un breve intervallo temporale fra l’assunzione del farmaco e l’assunzione di cibi solidi o bevande (latte, caffè, ecc.); (i) numerosi farmaci; (iii) eventuali patologie gastriche, quali le gastriti autoimmuni, la presenza di un’infezione da Helicobacter pylori); (iv) patologie intestinali quali la celiachia, l’intolleranza al lattosio, sindromi malassorbitive varie, ecc. [3,7,8]. Se dunque in alcuni casi l’adozione di specifici accorgimenti comportamentali potrebbe risultare sufficiente per superare la problematica dell’assorbimento intestinale della L-T4, per i pazienti affetti da specifiche patologie o in trattamento con farmaci che influenzano il pH gastrico tale problematica risulta inevitabile. L’aumentato fabbisogno di L-T4 (nella sua formulazione classica di compressa contenente il sale sodico della L-T4) che si osserva in corso di patologie gastriche ed intestinali è infatti essenzialmente riconducibile all’aumento del pH gastrico che può sia alterare il grado di dissoluzione della compressa che diminuire il ritorno alla forma lipofilica di L-T4 priva della componente sodica, fattori che possono diminuire capacità di attraversamento della membrana degli enterociti. L’assorbimento ottimale della L-T4 può essere infatti compromesso dalla contemporanea assunzione di farmaci che aumentano il pH intragastrico (e quindi riducono l’acidità intragastrica), quali la ranitidina e gli inibitori di pompa protonica (PPI) e, di conseguenza, impediscono un’ottimale dissoluzione della compressa. Altri farmaci, quali gli antiacidi non-assorbibili, i sali di calcio, i sali di ferro, le resine, etc., interferiscono fisicamente con la L-T4, adsorbendola e, quindi, sequestrandola [3]. Ulteriori fattori che possono spiegare un malassorbimento della L-T4 nelle patologie intestinali sono: (i) la riduzione della superficie assorbente per accorciamento o distruzione dei villi intestinali o rimozione chirurgica; (ii) alterazioni della motilità intestinale; (iii) permanenza di materiale non digerito in grado di adsorbire la L-T4 all’interno del lume intestinale; (iv) variazioni qualitative e quantitative del muco che riveste il monostrato di cellule colonnari intestinali; (v) varie parassitosi.

LE NUOVE FORMULAZIONI DI L-TIROXINA
Le problematiche discusse nei paragrafi precedenti, relative all’assorbimento della L-T4 e, quindi, alla sua biodisponibilità, sono presumibilmente ridimensionabili con la disponibilità e l’utilizzazione di due nuove formulazioni di L-T4: (i) una propriamente liquida (L-T4 solubilizzata in alcol etilico al 96% e glicerolo all’85%) e (ii) l’altra come capsule molli (L-T4 in un guscio di gelatina e solubilizzata in un mix di acqua, etanolo e glicerolo) [9]. E’ molto probabile che, in base alla letteratura disponibile ad oggi e a presumibili ulteriori studi, queste formulazioni possano favorire una maggiore appropriatezza della terapia con L-T4 ed il raggiungimento di obiettivi terapeutici ideali per ogni paziente in tempi molto più rapidi. Tutto ciò implica, ovviamente, che prima di instaurare la terapia gli endocrinologi prestino una maggiore attenzione all’eventuale presenza di patologie o interferenti (farmacologici, nutrizionali, ecc.) in grado di alterare la biodisponibilità della L-T4. In molti casi, è auspicabile un’adeguata collaborazione con i gastroenterologi, quando necessaria o opportuna.

LA FORMULAZIONE SOFTGEL (CAPSULA MOLLE)
In questo paragrafo vengono riassunte alcune informazioni dalla letteratura scientifica attualmente disponibile.

  1. Uno studio eseguito in 8 pazienti ipotiroidei con malassorbimento di L-T4 (compressa), dovuto all’interferenza dell’assunzione di caffè, ha dimostrato che la transizione alla capsula molle ha consentito di raggiungere il target dei livelli serici di TSH in breve tempo [10]. In questo studio, 2 pazienti furono anche sottoposti al test di assorbimento di una capsula di L-T4 assunta con acqua oppure con caffè, in due occasioni diverse. I risultati hanno dimostrato che sia l’area sotto la curva (AUC) sia il picco di assorbimento della L-T4 (Tmax) erano stati minimamente inficiati dal caffè rispetto all’acqua (AUC: -12% e -14%; Cmax: -11% e -16%). Al contrario, in altri pazienti nei quali il test di assorbimento era stato effettuato con le compresse di L-T4, l’effetto inibente del caffè risultò essere molto più marcato (AUC: -30%; Cmax: -36%) [11]

  2. Un secondo studio (case report) ha valutato, in una paziente ipotiroidea con malassorbimento di L-T4 (compressa) indotta da pantoprazolo, il passaggio dalla compressa alla capsula molle di L-T4. Questa transizione ha normalizzato il TSH, mentre il ripristino della formulazione in compresse è stato seguito da un patologico aumento del TSH [12]. In questo caso il test di assorbimento ha dimostrato che la capsula molle aveva un profilo farmacocinetico più favorevole (AUC: +48%; Cmax: +48%; Tmax: 1 ora in meno) [12]

  3. Un terzo studio effettuato (con un disegno di cross-over) in 15 soggetti volontari sani, ha valutato l’effetto di una infusione intra-gastrica (mediante sondino) di 80 mg di esomeprazolo. Una volta verificato il viraggio del pH intragastrico dall’acidità verso la neutralità, furono effettuati, in modo randomizzato, due test di assorbimento della L-T4 (uno con compressa ed uno con capsula molle). Lo studio ha evidenziato che, con l’aumento del pH da circa 1.5 a circa 6.5, la capsula molle di L-T4 aveva, rispetto alla compressa, parametri di farmacocinetica e biodisponibilità più favorevoli. In particolare, si osservavano valori di Cmax più elevati (circa +25%) ed un’AUC superiore del 20%, oltre ad un più Tmax più breve (circa 1 ora in meno) [13]

Gli studi in vivo su volontari o su pazienti trattati con PPI costituiscono una verifica di quanto poteva essere dedotto da uno studio in vitro [14], nel quale fu valutato il profilo di dissoluzione della L-T4 contenuta in tre formulazioni (compressa di generico, compressa di non-generico [brand] e capsula molle) esposte a variazioni di pH comprese tra l’acidità (pH 1.2) e l’alcalinità (pH 8.0) per un periodo di tre ore. I risultati evidenziavano che soltanto con la capsula molle le curve di rilascio della L-T4, a qualsiasi valore di pH, erano sovrapponibili, con valori praticamente sempre del 100% già dal 40° minuto in poi. Con le compresse, al contrario, le curve non erano sovrapponibili a tutti i tempi ed il rilascio di L-T4 era compreso tra il 60% e l’80% per valori di pH vicini all’alcalinizzazione [14]. In pratica, veniva riprodotto in vitro l’annullamento della fisiologica acidità intra-gastrica che si riscontra clinicamente in corso di terapie con antiacidi o di patologie gastriche. In quest’ultimo caso, i dati in vitro di questo studio sono stati confermati da un altro studio molto recente finalizzato alla comparazione dell’efficacia terapeutica di due preparazioni di L-T4 (compresse vs softgel) in 31 pazienti con tireopatia affetti anche da varie gastropatie (gastrite cronica superficiale, atrofia gastrica, infezione da Helicobacter pylori) [15]. In 21 su 31 (68%) pazienti con malassorbimento di L-T4 (in trattamento con la formulazione in compressa) è stato ottenuto il raggiungimento dei medesimi valori mediani di TSH ad una dose significativamente più bassa di L-T4 in forma di capsula molle.

Rispetto alla levotiroxina in compresse, infine, la nuova formulazione in capsule molli è disponibile in una più ampia varietà di dosaggi, elemento particolarmente interessante considerando l’importanza dell’individualizzazione della dose nella terapia con L-T4.

LA FORMULAZIONE LIQUIDA
I vantaggi della formulazione liquida rispetto alle compresse sono stati dimostrati in pazienti con malassorbimento di L-T4 (compressa) da: (i) PPI [16], (ii) antiacidi non-assorbibili o da sali di calcio e/o ferro [17], (iii) intolleranza al lattosio [18], (iv) interventi di chirurgia bariatrica (by-pass gastrico o diversione bilio-pancreatica) [19]. In particolare, i dati riferiti a 7 pazienti sottoposti ad intervento di by-pass gastrico confermano i dati riportati in un articolo su altri 4 pazienti sottoposti al medesimo intervento [20].

Un altro studio effettuato in 14 pazienti ipotiroidei con malassorbimento di L-T4 (compressa) indotta da PPI (esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo), è stato rilevato che la frequenza di concentrazioni seriche di TSH ≤4.1 oppure ≤2.5 mU/L era pari al 47% oppure al 25% allorquando assumevano la L-T4 in compressa; per contro, essa era pari al 97% (P<0.0001) oppure all’80% (P< 0.0001, rispettivamente) allorquando veniva somministrata la formulazione liquida, mantenendo inalterata la posologia giornaliera di L-T4 [20]. Uno studio recente suggerisce che la formulazione liquida permette di raggiungere il target terapeutico molto più facilmente anche quando assunta nel liquido della colazione (come il caffè o il thè) [21]. Se questo studio venisse confermato, si semplificherebbero notevolmente le modalità di somministrazione favorendo una maggiore compliance verso questa terapia sostitutiva. Il più efficiente assorbimento della formulazione liquida troverebbe indicazione nell’ipotiroidismo diagnosticato in gravidanza o durante i programmi di fecondazione assistita. Anche nella prima infanzia (ipotiroidismo congenito) tale indicazione potrebbe essere adeguata ed opportuna. In queste condizioni i difetti di assorbimento possono essere correlati, infatti, a fattori del tutto specifici, quali una maggiore suscettibilità a nausea e vomito (iperemesi gravidica), o rigurgiti (nei bambini). Tutto questo può infatti inficiare il rapido e “sicuro” raggiungimento del target terapeutico che dovrebbe, invece, essere garantito nel più breve tempo possibile per prevenire le conseguenze negative di un ipotiroidismo non corretto [22]. Proprio per il minore rischio di interferenze e variabilità dell’assorbimento, la somministrazione della formulazione liquida potrebbe essere inoltre preferibile in condizioni di ipotiroidismo centrale. In effetti, l’ipotiroidismo centrale è una condizione in cui la verifica dell’adeguatezza della terapia e del mantenimento del target terapeutico è meno accurata perché non può basarsi sulla sola determinazione del TSH [23,24].

CONCLUSIONI
La levotiroxina (L-T4) è un farmaco dal ristretto indice terapeutico, per il quale scostamenti anche minimi dal dosaggio ottimale possono generare fluttuazioni dei livelli circolanti di T4 che, persistendo nel tempo, possono influenzare negativamente il benessere e la salute del paziente. Come argomentato in apertura, quella del paziente in trattamento con levotiroxina che non risulta adeguatamente controllato è una problematica diffusa, dagli importanti risvolti clinici ed economici.

In alcuni casi semplici accorgimenti comportamentali, quali ad esempio assumere il farmaco a digiuno nel rispetto di quanto indicato nel foglietto illustrativo, possono risultare sufficienti per superare la problematica del malassorbimento, assicurando il raggiungimento di valori normali di TSH. Per alcuni pazienti, tuttavia, la presenza di condizioni cliniche che di per sé influiscono sul pH gastrico ed influenzano direttamente l’assorbimento del farmaco (quali ad esempio malattie a carico del tratto gastro-intestinale), o di patologie che richiedono l’assunzione di specifici farmaci che alterano i livelli di pH, costituiscono fattori non evitabili.

La disponibilità delle formulazioni liquida e in capsule molli di levotiroxina va quindi a ricoprire un’ importante necessità terapeutica, dal momento che tali farmaci, a causa di un assorbimento intestinale superiore a quello della classica compressa, consentono un più rapido raggiungimento di valori normali di TSH, anche in condizioni di alterato pH gastrico. Ciò si traduce da un lato in un migliore controllo della patologia, che risulterà meno soggetta a continue fluttuazioni dei livelli di T4 circolante, e dall’altro in un chiaro risparmio sui continui dosaggi di TSH o FT4 richiesti in caso di malattia non adeguatamente controllata.


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