per una Endocrinologia 2.0
 


Denosumab nell'iperparatiroidismo primitivo

Giorgia Grassi12, Cristina Eller Vainicher2

1Dipartimento di Scienze Ciniche e di Comunità, Università degli Studi di Milano, Milano, Italia
2Unit of Endocrinology, Fondazione IRCCS Ca’ Granda-Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italia

Autore corrispondente:
Email : eller.vainicher@gmail.com

 
Introduzione
L'iperparatiroidismo primitivo (PHPT) è caratterizzato dalla presenza di ipercalcemia e livelli di paratormone (PTH) elevati o inappropriatamente normali e raggiunge una prevalenza del 2-3% nelle donne in post menopausa. Sebbene nella maggior parte dei casi sia una patologia asintomatica, è associata ad un aumentato rischio di osteoporosi e frattura e nefrolitiasi. La paratiroidectomia è l'unico trattamento in grado di prevenire l'insorgenza e/o la progressione di tutte le complicanze del PHPT incluse quelle scheletriche. Tuttavia, nella pratica clinica, la chirurgia non sempre è risolutiva o applicabile. Nei soggetti con PHPT che presentano osteoporosi o fratture da fragilità, le linee guida raccomandano l’utilizzo di bisfosfonati.
Tuttavia i dati sull’efficacia di questi farmaci nel PHPT sono scarsi e limitati all’effetto sulla massa ossea (BMD), mentre non sono disponibili dati sulla riduzione del rischio di frattura [1].

Denosumab
Denosumab (Dmab) è un anticorpo monoclonale, diretto contro il ligando del recettore attivante il fattore nucleare kappa-B (RANK-L), che inibisce la differenziazione e l'attività degli osteoclasti e che è in grado di ridurre significativamente il rischio di frattura nei pazienti con osteoporosi primitiva (OP).I soggetti con PHPT presentano una riduzione della BMD e un aumento del rischio di frattura mediato anche dall’attivazione della via RANK/RANK-L, Dmab potrebbe quindi rappresentare una promettente opzione terapeutica. Ad oggi vi è un solo studio, retrospettivo osservazionale, che ne abbia valutato l'efficacia in questa popolazione [2].

Effetti positivi e negativi del Dmab e responsività
In questo studio, effettuato su donne in post menopausa con più di 65 anni, sono state confrontate 25 donne con osteoporosi secondaria a PHPT e 25 donne con OP, trattate con Dmab per 24 mesi, con aderenza completa alla terapia. Tutte le pazienti con ipovitaminosi D (25OHD <30 ng/ml) o insufficiente apporto alimentare di calcio (<1 g/die) ricevevano una supplementazione orale. I due gruppi erano comparabili per età, indice di massa corporea, familiarità per OP, BMD, fratture da fragilità cliniche e morfometriche vertebrali, funzione renale, 25OHD e fosfatasi alcalina (ALP) e la durata media di terapia precedente con bisfosfonati e la prevalenza di non-responders a tale terapia erano sovrapponibili.
In entrambi i gruppi, dopo due anni di terapia, la BMD risultava significativamente aumentata e, nelle pazienti con PHPT, l’incremento della BMD era addirittura significativamente maggiore. Inoltre, la prevalenza di buona risposta alla terapia (incremento della BMD maggiore del least significant change (LSC), in assenza di nuove fratture) era maggiore nel gruppo PHPT (92% PHPT vs 52% OP, rispettivamente, P<0.05), in cui risultava più di 13 volte più probabile indipendentemente da altri possibili fattori confondenti.
Il numero dei non-responders (2 o più fratture incidenti o di un decremento della BMD maggiore del LSC), e delle fratture incidenti erano simili nei due gruppi (1 PHPT e 3 OP). Questi dati, pur considerando la dimensione limitata del campione, suggeriscono un’efficacia sia in termini di incremento della massa ossea sia in termini di riduzione del rischio di frattura nel PHPT. In entrambi i gruppi si osservava una lieve riduzione di calcemia e fosforemia, e un aumento dei livelli di PTH non significativi.
Alcuni autori suggeriscono che l'effetto “ipocalcemizzante” di Dmab potrebbe essere sfruttato come terapia ponte per la chirurgia in pazienti con ipercalcemia refrattaria ai bifosfonati o in coloro in cui questi siano controindicati per insufficienza renale [3]. In letteratura, tuttavia, sono presenti solamente alcuni casi clinici nei quali viene segnalato il possibile sviluppo di severa ipofosforemia e ipocalcemia, soprattutto in presenza di insufficienza renale [4-5]. E’ pertanto fondamentale escludere fattori potenzialmente precipitanti un'ipocalcemia o ipofosforemia prima di intraprendere la terapia (es. malassorbimenti, ipofosforemia, insufficienza renale) ed impostare un attento monitoraggio biochimico successivo.
Inoltre, ad oggi non sono disponibili dati sul rebound del turnover scheletrico in soggetti con PHPT alla sospensione di Dmab o in caso di aderenza non ottimale.

Conclusioni
Ad oggi, pur considerando la preliminarità dei dati disponibili, i risultati disponibili suggeriscono che Dmab possa essere usato in maniera efficace in donne in post menopausa con PHPT verosimilmente mantenendo l’effetto antifratturativo ampiamente dimostrato nei soggetti con OP. Futuri studi saranno necessari per confermare questo dato e dare maggior indicazioni in merito al ruolo ipocalcemizzante di Dmab e alla gestione della sospensione della terapia.

Tab.1. Caratteristiche cliniche e biochimiche delle pazienti con PHPT e OP al basale e e dopo 24 mesi di terapia con Denosumab (modificato da [2])
Tabella 1
PHPT: iperparatiroidismo primitivo. OP: osteoporosi primitiva. BMI: Body mass index; ΔALP: differenza livelli ALP tra fine dello studio e basale (espressa come percentuale del valore basale). Z-LS, Z-FN and Z-FT: BMD misurata mediante densitometria ed espresso come Z-score alla colonna (L1-L4), collo femorale e femore totale, rispettivamente. ΔZ-LS, ΔZ-FN e ΔZ-FT: differenza tra BMD alla fine dello studio e basale, espresso come percentuale del basale, alla colonna, collo femorale e femore totale, rispettivamente. Inadeguata risposta: presenza di almeno uno dei seguenti criteri: (i) ≥2 fratture incidenti da fragilità e (ii) riduzione della BMD ≥ LSC (Least Significance Change). Inadeguata risposta BMD a
Dmab: riduzione della BMD ≥ LSC. Buona risposta a Dmab: incremento della BMD ≥ LSC in assenza di frattura incidenti da fragilità.


Conflitti di interesse Le autrici dichiarano di non avere conflitti di interesse
Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana
Studi sugli animali Le autrici di questo articolo non hanno eseguito studi sugli animali

Riferimenti Bibliografici  
  1. Leere JL et al. Contemporary medical management of primary hyperparathyroidism: A
    systematic review. Front Endocrinol (Lausanne) 2017;8:79. Erratum in: Front Endocrinol
    (Lausanne) 2017;8:172.
  2. Eller-Vainicher C et al. Protective Effect of Denosumab on Bone in Older Women with
    Primary Hyperparathyroidism J Am Geriatr Soc. 2018 Mar;66(3):518-524. doi:10.1111/jgs.15250. Epub 2018 Jan 24.
  3. Rajan R et al. Denosumab as a Bridge to Surgery in a Patient with Severe Hypercalcemia
    Due to Primary Hyperparathyroidism in the Setting of Renal Dysfunction. Indian J
    Endocrinol Metab. 2019 Mar-Apr;23(2):269-270. doi: 10.4103/ijem.IJEM_678_18.
  4. Konrade I et al. Denosumab-induced hypophosphataemia in a case of normocalcaemic
    primary hyperparathyroidism. Intern Med J. (2017)
  5. Jumpertz von Schwartzenberg R, Elbelt U, Ventz M, Mai K, Kienitz T, Maurer L, Rose T,
    Rückert JC, Strasburger CJ, Spranger J. Palliative treatment of uncontrollable hypercalcemia due to parathyrotoxicosis: denosumab as rescue therapy. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2015;2015:150082. doi: 10.1530/EDM-15-0082. Epub 2015 Oct 29.

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