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Impatto della diagnosi citologica TIR3a sulle decisioni dell'endocrinologo

Guido Fadda1, Maria Grazia Castagna2

1Dipartimento di Scienze della salute della donna, del bambino e di sanità pubblica, Area clinica di Anatomia Patologica, Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italia
2Dipartimento di Medicina Interna Scienza Endocrino-Metaboliche e Biochimica, UOC di Endocrinologia, Policlinico Santa Maria alle Scotte, Università di Siena, Siena, Italia

Autore corrispondente:
Prof. Maria Grazia Castagna
Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze , UOC di Endocrinologia, Policlinico Santa Maria alle Scotte, Università di Siena, Siena, Italia
Tel: 0577/585406
Email : mariagrazia.castagna @u nisi .it

 
Introduzione
L’esame citologico mediante agoaspi razione con ago sottile (FNA) viene considerato il metodo più affidabile per discernere la natura benigna o maligna dei noduli tiroidei ( 1). Mentre è ben definito il percorso clinico dei noduli citologicamente maligni o benign i molto più complessa è per il clinico la gestione dei noduli a citologia indeterminata

Ruolo della ecografia nella gestione dei noduli a citologia TIR3A
Recentemente è stato valutata la performance diagnostica delle classi di rischio ecografico nel sottogruppo di noduli a citologia indeterminata (Tabella 1). Uno studio condotto su 463 noduli a citologia indeterminata, ha evidenziato una significativa correlazione tra classe ecografica e tasso di cancro all’istologia (2). Nel sottogruppo di noduli con atipia follicolare/lesioni di incerto significato il tasso di cancro era dello 0% nei noduli classificati come “very low risk”, del 9% nei noduli classificati come “low risk”, del 17 % nei noduli classificati a “intermediate risk” e del 69% nei noduli “high risk”. Ulteriori studi hanno confermato tali dati suggerendo come l’ecografia possa avere un ruolo anche nella gestione del paziente una volta disponibile la diagnosi citologica. Il protocollo proposto suggerisce di effettuare il monitoraggio ecografico nei noduli classificati a basso rischio (falsi negativi <5%) mentre l’approccio chirurgico dovrebbe essere indicato nei noduli a rischio ecografico alto (veri positivi >70%). In questo ipotetico protocollo è presente una zona grigia rappresentata dai noduli a rischio ecografico indeterminato per i quali il dato ecografico non si è rivelato di aiuto e probabilmente indagini di tipo molecolare potrebbero essere necessarie (2).

Ruolo della diagnostica molecolare nella gestione dei noduli a citologia TIR3A
I tumori tiroidei a struttura follicolare, che comprendono adenomi follicolari ma anche le nuove entità presenti nella classificazione WHO dei tumori incapsulati a struttura follicolare (FT-UMP, WDT-UMP e NIFTP) rappresentano la maggioranza delle lesioni neoplastiche diagnosticate come indeterminate a basso rischio di malignità (TIR 3A). Queste neoplasie mostrano un pattern immunoistochimico spesso sovrapponibile a quello dei carcinomi differenziati sebbene i più diffusi marcatori di malignità, in particolare BRAF VE-1, HBME-1 e galectina-3, risultino maggiormente espressi nei carcinomi rispetto agli adenomi e ai TISF, e questa espressione differenziale , applicata alla citologia tiroidea, può essere utilizzata per stratificare ulteriormente le lesioni indeterminate (3). Le recenti scoperte nella genetica molecolare delle neoplasie tiroidee sono state applicate per lo studio di nuovi marcatori prognostici e predittivi. Il carcinoma papillare, la più comune neoplasia della tiroide, può infatti presentare mutazioni di BRAF, Ret/PTC e delle isoforme del gene RAS (soprattutto N- e H-RAS) (4). Queste mutazioni somatiche mutuamente esclusive sono state trovate in circa il 70% dei carcinomi papillari, e alcune di queste sono associate ad un decorso del tumore più aggressivo (es. nella variante a cellule alte del carcinoma papillare) (5). Tuttavia, a parte la mutazione del codone V600E del gene BRAF, che rappresenta la mutazione clinicamente più specifica in quanto associata in oltre il 98% dei casi alla diagnosi di carcinoma papillare (che rappresenta l’istotipo prevalente del gruppo di tumori BRAF V600E-like del Cancer Genome Atlas Research Network), altre mutazioni, riarrangiamenti e alterazioni genetiche ed epigenetiche non presentano una accuratezza diagnostica altrettanto elevata. In questo senso le mutazioni di RAS sono quelle più frequenti nelle neoplasie a struttura follicolare (che rientrano infatti nel gruppo dei tumori RAS-like del CGARN) ma sono presenti, in particolare quelle nel codone 61 di N-RAS, anche negli adenomi e nel NIFTP. Tra le alterazioni genetiche recentemente descritte che possono condizionare l’evoluzione e il trattamento dei carcinomi tiroidei differenziati, le mutazioni del promoter della reverse trascrittasi del gene della telomerasi (TERT, in particolare nei loci C228T e C250T) hanno assunto un particolare interesse in quanto i casi di carcinomi papillari TERT-mutati (associati alla mutazione di BRAF V600E) vengono diagnosticati in stadio più elevato e risultano più aggressivi (6).

Conclusioni
E’ sempre più evidente il ruolo chiave dell’ecografia nella gestione dei noduli tiroidei a citologia indeterminata. Una corretta stratificazione del rischio ecografico permette infatti di discriminare tra noduli
TIR3A per quali può essere sufficiente il monitoraggio ecografico e noduli per i quali invece sono necessarie ulteriori indagini al fine di chiarirne la loro natura. L’impatto clinico delle metodiche molecolari,
se si eccettua la mutazione di BRAF V600E che risulta diagnostica per il carcinoma papillare, deve essere ancora chiarito.

Tabella 1
Rischio di cancro nei noduli tiroidei e rischio di cancro nei noduli a citologia TIR3A in accordo con la classe di rischio ecografica riportata nella Consensus Italiana del 2018 (#1)

Tabella 1
 


Conflitti di interesse Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse
Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana
Studi sugli animali Gli autori di questo articolo non hanno eseguito studi sugli animali

Riferimenti Bibliografici  
  1. Pacini F, Basolo F, Bellantone R, Boni G, Cannizzaro MA, De Palma M, Durante C, Elisei
    R, Fadda G, Frasoldati A, Fugazzola L, Guglielmi R, Lombardi CP, Miccoli P, Papini E,
    Pellegriti G, Pezzullo L, Pontecorvi A, Salvatori M, Seregni E, Vitti P. Italian consensus on
    diagnosis and treatment of differentiated thyroid cancer: joint statements of six Italian
    societies. J Endocrinol Invest. 2018;41(7):849-876
  2. Valderrabano P, McGettigan MJ, Lam CA, Khazai L, Thompson ZJ, Chung CH, Centeno BA, McIver B. Thyroid Nodules with Indeterminate Cytology: Utility of the American Thyroid
    Association Sonographic Patterns for Cancer Risk Stratification. Thyroid. 2018;28(8):1004-1012.
  3. Fadda G, Rossi ED, Raffaelli M et al. Follicular thyroid neoplasms can be classified as low and high risk according to HBME-1 and Galectin 3 expression on liquid based fine needle cytology. Eur J Endocrinol 165, 447-453 (2011)
  4. Giordano TJ and the Cancer Genome Atlas Research Network: Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell. 2014 Oct 23;159(3):676-90. doi: 10.1016/j.cell.2014.09.050
  5. Straccia P, Brunelli C, Rossi ED, Lanza P, Martini M, Musarra T, Lombardi CP, Pontecorvi A, Fadda G.The immunocytochemical expression of VE-1 (BRAF V600E-related) antibody identifies the aggressive variants of papillary thyroid carcinoma on liquid-based cytology. Cytopathology. 2019 Sep;30(5):460-467.
  6. Vuong HG, Altibi AMA, Duong UNP, Hassell L. Prognostic implication of BRAF and TERT
    promoter mutation combination in papillary thyroid carcinoma-A meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87(5):411-417.

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