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Lesioni ipofisarie nel Carney Complex

Gianluca Occhi1, Daniela Regazzo2, Mattia Barbot;2
1Dipartimento di Biologia, Università degli Studi di Padova; 2UOC Endocrinologia, Dipartimento di Medicina- DIMED, Azienda ospedaliera-Università di Padova, Padova, Italia

Corrisondenza
Prof. Gianluca Occhi, Unità di Genetica Umana Molecolare e Genomica Funzionale, Dipartimento di
Biologia, Università degli Studi di Padova. Via Ugo Bassi 58/B, 35128 Padova, Italia.
Tel.: +39-49-8276214
e-mail:gianluca.occhi@unipd.it


Introduzione
Il Carney Complex (CNC) è una rara sindrome ereditaria caratterizzata da pigmentazione cutanea anomala, mixomi cardiaci e cutanei, schwannomi e anomalie endocrine. Nel 70% dei casi il CNC è trasmesso con modalità autosomica dominante a penetranza pressoché completa. Nel restante 30% dei casi questa condizione si manifesta in forma sporadica, spesso come risultato di mutazioni de novo. Caratterizzata da eterogeneità genetica, il CNC è dovuto nel 70% dei casi a mutazioni inattivanti del gene PRKAR1A, un elemento del complesso multiproteico della protein chinasi A (PKA), centrale nella trasduzione del segnale cAMP.

L'iperattività endocrina può derivare da una serie di neoplasie, tra cui la displasia surrenalica nodulare pigmentata (PPNAD), adenomi ipofisari (AI), il tumore a grandi cellule del Sertoli calcifico e tumori tiroidei (1).

Acromegalia
L'ipersecrezione di GH è un evento comune nei pazienti con CNC e si traduce in elevati livelli sierici di GH e IGF-1 nel 75% dei casi. L'ipersecrezione di GH in questi pazienti, tuttavia, non è sempre indicativa di un AI rilevabile alla risonanza magnetica (RMN). L’acromegalia clinicamente evidente si osserva, infatti, in ~10% dei casi CNC con imaging positivo per una lesione ipofisaria e rappresenta la prima manifestazione di malattia nel 7% dei casi (2). Il particolare profilo ormonale dei pazienti CNC può dipendere da iperplasia ipofisaria, tipicamente delle cellule mammosomatotrope che, in alcuni casi, precede la formazione dell’AI. L’acromegalia biochimica può esser svelata dalla riposta anomala di GH ad un test da carico orale di glucosio o dalla sua risposta paradossa al TRH test.

Sebbene simili a livello istopatologico a quelli sporadici, gli AI GH-secernenti (AI-GH) nel CNC hanno caratteristiche peculiari. È presente infatti, multifocalità, spesso una componente iperplastica, e positività ormonale multipla all’immunoistochimica. Quasi tutti gli AI-GH, risultano positivi anche alla prolattina (PRL) – con ripercussione sul profilo biochimico – ma non è raro osservare positività anche per altri ormoni ipofisari ( -subunità, TSH- , LH- e FSH- (3).

Iperprolattinemia
Sebbene quelle che coinvolgono l’asse GH/IGF-1 siano le più comuni, le anomalie ipofisari nel CNC sembrano comportare anche un'anomala secrezione di PRL. È la componente ipofisaria mammosomatotropa, infatti, la più interessata nei processi iperplastici o di trasformazione in questi pazienti. L’iperprolattinemia, sebbene quasi sempre modesta (<100 ng/ml), è stata osservata sia in pazienti CNC acromegalici (~25%) che in quelli privi di evidenti segni di acromegalia clinica e/o biochimica (~64%) (3). L’iperprolattinemia franca associata ad adenomi ipofisari PRL-secernenti sembra essere, invece, una condizione piuttosto rara.

Malattia di Cushing (CD)
Dal punto di vista genetico, è stato osservato che, rispetto ai tumori ipofisari sporadici, quelli associati ad una mutazione germinale causa di predisposizione familiare (come nella sindrome MEN1) hanno la tendenza ad avere un comportamento clinico più aggressivo In questo contesto è importante sottolineare come le mutazioni germline del gene AIP -responsabile di circa il 20% delle neoplasie ipofisarie che si sviluppano nell’ambito della sindrome Familial Isolated Pituitary Adenoma si possono associare a tumori ipofisari, specie GH e/o PRL secernenti, di maggiori dimensioni, più invasivi e meno responsivi alle terapie farmacologiche (1,2).

Patogenesi
Il ruolo delle mutazioni PRKAR1A nella trasformazione neoplastica ipofisaria rimane da chiarire. Si ritiene tuttavia che, analogamente agli AI-GH sporadici mutati nell’oncogene gsp, rimuovendo un segnale inibitorio, queste mutazioni stimolino la PKA e il signaling ad essa associato. La mutazione nella subunità catalitica (PRKACB) dello stesso complesso proteico in una paziente CNC acromegalica, supporta in parte questa ipotesi. D’altra parte, la prevalenza simile di soggetti acromegalici fra pazienti CNC con e senza mutazioni PRKAR1A, suggerisce il coinvolgimento di altre vie molecolari (5).

Terapia
Per nessuno dei trattamenti farmacologici comunemente utilizzati nella terapia degli AI ci sono dati sufficienti nei pazienti CNC per alcun tipo di raccomandazione. Tuttavia, pazienti CNC con acromegalia biochimica senza evidenti lesioni ipofisarie all’imaging sono generalmente trattati con analoghi della somatostatina fino all’eventuale comparsa di un AI. Per quanto riguarda il trattamento chirurgico, l'adenomectomia selettiva rimane quello d’elezione anche nel CNC. Tuttavia, la presenza di adenomi multipli, comune in questa patologia, associata ad ipersecrezione ormonale può richiedere l’ipofisectomia parziale o totale per ottenere la remissione biochimica (6).


Conflitti di interesse Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse
Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana
Studi sugli animali Gli autori non hanno eseguito studi sugli animali

Riferimenti Bibliografici  
  1. Stratakis CA, Raygada M. Carney Complex. 2003 Feb 5 [Updated 2018 Aug 16]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1286/).
  2. Cuny T, Mac TT, Romanet P, Dufour H, Morange I, Albarel F, Lagarde A, Castinetti F, Graillon T, North MO, Barlier A, Brue T. Acromegaly in Carney complex. Pituitary 2019;22(5):456–466.
  3. Kirschner LS. PRKAR1A and the evolution of pituitary tumors. Mol. Cell. Endocrinol. 2010;326(1–2):3–7.
  4. Pepe S, Korbonits M, Iacovazzo D. Germline and mosaic mutations causing pituitary tumours: genetic and molecular aspects. J. Endocrinol. 2019;240(2):R21–R45.
  5.  Bertherat J, Horvath A, Groussin L, Grabar S, Boikos S, Cazabat L, Libe R, René-Corail F, Stergiopoulos S, Bourdeau I, Bei T, Clauser E, Calender A, Kirschner LS, Bertagna X, Carney JA, Stratakis CA. Mutations in Regulatory Subunit Type 1A of Cyclic Adenosine 5′- Monophosphate-Dependent Protein Kinase ( PRKAR1A ): Phenotype Analysis in 353 Patients and 80 Different Genotypes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94(6):2085–2091.
  6. Lonser RR, Mehta GU, Kindzelski BA, Ray-Chaudhury A, Vortmeyer AO, Dickerman R, Oldfield EH. Surgical Management of Carney Complex-Associated Pituitary Pathology. Neurosurgery 2017;80(5):780–786.
 

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