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La lipodistrofia familiare parziale di tipo 1 (Sindrome di Köbberling): all’intersezione tra obesità e lipodistrofia

Giovanni Ceccarini, Donatella Gilio, Ferruccio Santini
Centro Obesità e Lipodistrofie U.O. di Endocrinologia I, Azienda Ospedaliero Universitaria di Pisa, Pisa, Italia.
Corrispondenza: Prof. Giovanni Ceccarini, U.O. di Endocrinologia I, Azienda Ospedaliero Universitaria di Pisa, Pisa Italia. Via Paradisa2, 56100 Pisa, Italia. e-mail: giovanni.ceccarini@unipi.it

 
Definizione ed etiologia
Le sindromi lipodistrofiche rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie molto rare, caratterizzate dalla perdita più o meno estesa di tessuto adiposo sottocutaneo, in assenza di uno stato di deprivazione nutrizionale o di aumentato catabolismo [1]. Sono frequentemente associate a multiple alterazioni metaboliche quali: insulino-resistenza con precoce comparsa di diabete mellito, ipertrigliceridemia e steatosi epatica non alcolica. Le lipodistrofie aumentano significativamente il rischio di pancreatite acuta in caso di grave ipertrigliceridemia, di cirrosi epatica, di nefropatie e di patologie cardiovascolari ad insorgenza precoce.
Nei soggetti lipodistrofici, data la ridotta espandibilità del tessuto adiposo sottocutaneo con incapacità di accumulo del surplus energetico, i lipidi si depositano in sedi ectopiche quali fegato, muscolo, pancreas e probabilmente altri organi [2].
In base all’eziologia le lipodistrofie vengono distinte in congenite ed acquisite ed in base all’entità della perdita del tessuto adiposo sottocutaneo vengono definite generalizzate o parziali [1].
Le lipodistrofie sono malattie rare ma, soprattutto le forme parziali, sono sotto-diagnosticate [3,4].
Le Lipodistrofie familiari parziali (LDFP) comprendono diversi sottotipi di cui i principali sono rappresentati dalla sindrome di Köbberling (LDFP1), dalla sindrome di Dunnigan (LDFP2) e dalla LDFP3 [1]. La Lipodistrofia familiare parziale di tipo 1 (LDFP1), anche nota come sindrome di Köbberling dal medico tedesco Johannes Köbberling che la descrisse per la prima volta nel 1971 e la caratterizzò meglio nel 1975 [5] è caratterizzata dalla riduzione di tessuto adiposo sottocutaneo a livello dei glutei e degli arti inferiori (Fig.1), che solitamente si manifesta durante l’infanzia ma che caratteristicamente diventa più marcata nel periodo post-menopausale. La perdita di tessuto adiposo è associata ad un iperaccumulo, di entità variabile, a livello del tronco ed occasionalmente a livello del volto e del collo. Un altro elemento suggestivo può essere la presenza di una scanalatura al confine tra tronco e regione glutea e sotto il deltoide/tricipite, espressione di una brusca transizione tra un’area dove il tessuto adiposo è normalmente rappresentato ad una dove è assente. Il rapporto circonferenza vita/fianchi risulta particolarmente elevato per la riduzione del grasso nella regione glutea. Alle estremità sono evidenti i muscoli e le vene [1,4,6], (Fig. 1). Da sottolineare che i casi di malattia sin qui descritti riguardano in grande prevalenza le donne.

Figura. 1. Aspetto fisico di una paziente affetta da Sindrome di Köbberling.
Figura1

Inizialmente le forme di lipodistrofia di Köbberling e di Dunnigan vennero erroneamente identificate come una malattia unica a causa dell’elemento comune di lipodistrofia degli arti. In realtà, nel caso della LDFP1 le attuali conoscenze orientano verso una etiologia poligenica [7] mentre la LDFP2 è causata da mutazioni dominanti del gene della lamina (LMNA) e la LDFP3 del gene PPARgamma.
Se si considera il profilo metabolico, i pazienti affetti da Sindrome di Köbberling mostrano: marcata insulino-resistenza che causa solitamente una forma di diabete mellito di tipo 2 di difficile controllo; elevata prevalenza di steatosi epatica/steato-epatite ed ipertrigliceridemia grave (spesso > 500 mg/dl).
Talvolta è presente anche una storia di oligomenorrea con clinica simile a quella dell’ovaio policistico [6].
E’ importante ricordare che, tra le caratteristiche fenotipiche che costituiscono un fattore di rischio per lo sviluppo di malattie metaboliche, la riduzione della massa adiposa sottocutanea riveste un ruolo dominante, addirittura superiore all’incremento di massa adiposa sottocutanea addominale, all’obesità viscerale o alla steatosi epatica [8]. Possiamo quindi considerare la Sindrome di Köbberling un fenotipo estremo di obesità centrale con gravi ricadute sul piano metabolico.

Diagnosi della sindrome di Köbberling
La diagnosi di Sindrome di Köbberling non ha criteri stringenti codificati ma deve soddisfare il maggior numero di criteri anatomici, antropometrici e clinici elencati in Tabella 1.
In particolare, nella Sindrome di Köbberling la tipica distribuzione del tessuto adiposo sottocutaneo osservata all'esame obiettivo può essere quantificata da misure antropometriche come la plicometria e l'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA). Nel caso della Sindrome di Köbberling, sono stati individuati dei rapporti antropometrici e densitometrici che avvalorano la diagnosi con una buona sensibilità e specificità [4,6] (Tabella 2).
Essendo la Sindrome di Köbberling una forma di lipodistrofia su base poligenica è frequente che nella stessa famiglia siano presenti più soggetti (solitamente donne) con un fenotipo simile seppur con una certa variabilità interindividuale [1]. Si ipotizza che i geni che favoriscono lo sviluppo di malattia causino una ridotta differenziazione adipocitaria ed una limitata capacità espansiva del tessuto adiposo in specifiche regioni del corpo [7].
Quando si ha un sospetto clinico di lipodistrofia parziale familiare, in considerazione di un certo grado di sovrapposizione fenotipica esistente fra i vari sottotipi, è consigliabile escludere mutazioni a carico dei geni LMNA e PPARgamma, responsabili rispettivamente della LDFP di tipo 2 (S. di Dunnigan) e LDFP di tipo 3.
Nell’ambito della diagnosi differenziale, data la somiglianza fenotipica fra la Sindrome di Köbberling e la Sindrome di Cushing, è inoltre sempre consigliabile eseguire uno screening volto ad escludere la presenza di ipercortisolismo.
Nel caso della Sindrome di Köbberling, il dosaggio della leptinemia non è dirimente ai fini diagnostici dato che in questi pazienti i livelli risultano in genere elevati [1]. Sebbene nella LDFP1 le concentrazioni plasmatiche di leptina correlino con l’indice di massa corporea [4], le concentrazioni dell’ormone risultano spesso “inappropriatamente basse” proprio a causa della riduzione di massa adiposa sottocutanea che è la principale responsabile della secrezione dell’ormone.
Per un corretto inquadramento diagnostico, è fondamentale che i pazienti con Sindrome di Köbberling vengano sottoposti a screening delle principali complicanze d’organo che si accompagnano in modo specifico a tale forma di lipodistrofia [6].

Terapia
Il trattamento della Sindrome di Köbberling non è dissimile da quello dell’obesità essenziale e deve comprendere la terapia delle co-morbidità ad essa associate al fine di prevenire complicanze gravi quali pancreatite, malattia cardiovascolare e renale. Tuttavia, nel caso della Sindrome di Köbberling, è possibile che la risposta agli approcci terapeutici standard non sia ottimale e soddisfacente.
La dieta e l'esercizio fisico sono parte integrante del piano terapeutico. Consigliabile una dieta ipocalorica ed a basso contenuto lipidico (acidi grassi saturi e colesterolo) e sostituzione degli zuccheri semplici con carboidrati complessi, ricchi di fibre e consumati in combinazione con proteine o grassi. L'esercizio fisico e soprattutto le attività aerobiche possono migliorare la sensibilità insulinica ma vanno adattati alle caratteristiche di ciascun paziente.
La metformina è il farmaco di prima scelta nel trattamento del diabete e dell'insulino-resistenza. I tiazolidinedioni, farmaci PPARγ-agonisti, promuovono la differenziazione adipocitaria e migliorano l’utilizzazione periferica del glucosio ma, poiché aumentano il contenuto di trigliceridi negli adipociti residui, possono peggiorare l’iperaccumulo di grasso nel collo e nel volto causando un effetto estetico sconveniente e forse aumentare la steatosi epatica. Per questi motivi l’utilizzo di tiazolidinedioni è da ponderare con attenzione anche alla luce della disponibilità di nuovi ipoglicemizzanti quali gli analoghi del GLP1 e gli SGLT2 inibitori che sembrano efficaci nei pazienti lipodistrofici. Da questo punto di vista mancano però studi controllati e fino ad oggi le informazioni disponibili si limitano a descrizioni di case reports. Nei casi in cui, nonostante tutti gli sforzi terapeutici, non si raggiunga un adeguato controllo della glicemia, è indicato passare alla terapia insulinica mentre per l’ipertrigliceridemia si ricorre ai fibrati e all’integrazione con acidi grassi polinsaturi (omega 3). L’acido nicotinico, pur efficace, può peggiorare l’insulino-resistenza.
Per quanto riguarda la terapia sostitutiva con Metreleptina (leptina umana ricombinante), essa non è indicata per le LDFP1 dal momento che, come già ricordato, in questa malattia la leptina è presente nell’organismo in quantità sufficienti.
Infine, è da segnalare che in casi particolarmente refrattari ai trattamenti medici, la chirurgia bariatrica (ed in particolare il by pass gastrico) è da considerare una efficace opzione terapeutica [9].



Tabella 1. Criteri diagnostici e caratteristiche della Sindrome di Köbberling

Tabella1

Tabella 2. Rapporti antropometrici e densitometrici utilizzati per la diagnosi di
Sindrome di Köbberling (6)
Tabella2


Conflitti di interesse: Gli autori Giovanni Ceccarini e Ferruccio Santini svolgono attività di consulenza per Amryt Pharma.
Consenso informato: Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana, La paziente raffigurata ha dato il suo consenso alla pubblicazione delle sue fotografie.
Studi sugli animali:. Gli autori di questo articolo non hanno eseguito studi sugli animali.

Riferimenti bibliografici
  1. Araújo-Vilar, D., & Santini, F. (2019). Diagnosis and treatment of lipodystrophy: a step-bystep approach. J Endocrinol Invest., 42(1), 61-73.
  2. Lim, K., Haider, A., Adams, C., Sleigh, A., & Savage, D. (2020). Lipodystrophy: A paradigm for understanding the consequences of" overloading" adipose tissue. Physiol Rev.
  3. Gonzaga-Jauregui, C., Ge, W., Staples, J., Van Hout, C., Yadav, A., Colonie, R., ... & Altarejos, J. (2020). Clinical and molecular prevalence of lipodystrophy in an unascertained large clinical care cohort. Diabetes, 69(2), 249-258.
  4. Herbst, K. L., Tannock, L. R., Deeb, S. S., Purnell, J. Q., Brunzell, J. D., & Chait, A. (2003). Köbberling type of familial partial lipodystrophy: an underrecognized syndrome. Diabetes care, 26(6), 1819-1824.
  5. Köbberling, J., Willms, B., Kattermann, R., & Creutzfeldt, W. (1975). Lipodystrophy of the extremities. A dominantly inherited syndrome associated with lipatrophic diabetes. Humangenetik, 29(2), 111- 120.
  6. Guillín-Amarelle, C., Sánchez-Iglesias, S., Castro-Pais, A., Rodriguez-Cañete, L., Ordóñez-Mayán, L., Pazos, M., ... & Araújo-Vilar, D. (2016). Type 1 familial partial lipodystrophy: understanding the Köbberling syndrome. Endocrine, 54(2), 411-421.
  7. Lotta, L. A., Gulati, P., Day, F. R., Payne, F., Ongen, H., Van De Bunt, M., ... & Scott, R. A. (2017). Integrative genomic analysis implicates limited peripheral adipose storage capacity in the pathogenesis of human insulin resistance. Nat genet., 49(1), 17-26.
  8. Stefan, N., Schick, F., & Häring, H. U. (2017). Causes, characteristics, and consequences of metabolically unhealthy normal weight in humans. Cell metab., 26(2), 292-300.
  9. Melvin, A., Adams, C., Flanagan, C., Gaff, L., Gratton, B., Gribble, F., ... & Savage, D. B. (2017). Roux-en- Y gastric bypass surgery in the

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