Il carcinoma midollare della tiroide (CMT) è un tumore raro e rappresenta circa il 5-10% di tutti i tumori della tiroide. Circa il 75% dei CMT sono sporadici mentre il 25% sono familiari, i quali sono causati in più del 99% dei casi da una mutazione germinale del gene REarranged during Transfection (RET). Le forme familiari di CMT vengono distinte in MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 2A e 2B quando associate ad altre neoplasie endocrine. La MEN2A poi, in base all’associazione di alcune caratteristiche fenotipiche, viene distinta in: MEN2A classica, nella quale oltre al CMT può essere presente il feocromocitoma (FEO) e l’iperparatiroidismo da iperplasia e/o adenomatosi delle paratiroidi; MEN2A associata a lichen cutaneo amiloidosico e MEN2A con malattia di Hirschsprung. La MEN2B è invece caratterizzata da un fenotipo molto peculiare con habitus marfanoide, neurinomi mucosi, labbra carnose, megacolon e FEO. Infine esiste una forma familiare di CMT isolato (FMTC) senza altre patologie associate [1]. Le sindromi MEN2 rappresentano una sfida nella gestione sia del CMT che delle patologie correlate. In particolare, in considerazione dell’elevata penetranza di sviluppo del CMT, la cui guarigione definitiva dipende dalla precocità della diagnosi e quindi della tiroidectomia, risulta fondamentale stabilire il tempo migliore per eseguire l’intervento chirurgico.
Il timing della tiroidectomia: profilattica o precoce
Con il concetto di tiroidectomia profilattica si intende la rimozione della tiroide prima che il CMT possa svilupparsi mentre si parla di tiroidectomia precoce se eseguita quando il CMT è presente ma ancora confinato all’interno della tiroide e prima che possa manifestarsi clinicamente. In considerazione dell’elevata penetranza della patologia, si potrebbe concludere di eseguire l’intervento chirurgico nei pazienti portatori della mutazione germinale del gene RET non appena noto il loro stato mutazionale. Oggi lo stato di portatore della mutazione è identificabile già in età pediatrica o addirittura in epoca prenatale e quindi si potrebbe pensare ad una tiroidectomia profilattica già in epoca neonatale o pediatrica. Tuttavia, bisogna considerare che i bambini sono maggiormente gravati da complicanze della tiroidectomia, quali ipoparatiroidismo e lesione del nervo laringeo ricorrente, e che a seguito della tiroidectomia i pazienti sono destinati ad una terapia sostitutiva vita natural durante della funzione tiroidea ed eventualmente paratiroidea [2]. Pertanto, è necessario valutare il momento migliore per eseguire una tiroidectomia che sia precoce e curativa e non necessariamente profilattica.
• a) Fattori biologici
Un elemento fondamentale da tenere in considerazione nella valutazione del timing della tiroidectomia è il tipo di mutazione di RET: non tutte le mutazioni hanno la stessa attività trasformante che si traduce poi in una diversa aggressività del CMT [3]. Oggi è noto che la mutazione tipica della MEN2B, e cioè la mutazione germinale M918T, è quella con la maggiore attività trasformante e per tale motivo, come è noto dalla clinica, i pazienti con MEN2B hanno generalmente un CMT molto aggressivo. Tra le mutazioni principalmente responsabili della MEN2A, le mutazioni al codone 634 sono le più aggressive e generalmente associata alla MEN2A classica. Tutte le altre mutazioni sono considerate a moderata aggressività e tra queste alcune, tipo le mutazioni al codone 790, sono tra le meno aggressive. Questo diverso comportamento biologico si traduce non solo in una diversa aggressività della malattia ma anche in una epoca di insorgenza diversa: sicuramente più precoce per le mutazioni più trasformanti e più tardiva per le altre.
Occorre poi considerare che il CMT produce la calcitonina (CT) che è un marcatore specifico della patologia e che c’è una stretta correlazione tra valore circolante di Ct ed estensione della malattia. In particolare, studi recenti mostrano che pazienti con CT basale preoperatoria al di sopra dei valori normali ma inferiore a 40 pg/mL hanno generalmente un CMT intratiroideo senza evidenza di metastasi al comparto centrale [4,5]. È quindi evidente che la misurazione dei livelli circolanti di CT entra fortemente in gioco nella decisione di intervenire chirurgicamente o meno, tenendo conto che per valori nei limiti della norma e comunque al di sotto di 40 pg/mL, il CMT o non si è ancora sviluppato o, se lo è, è ancora intratiroideo e quindi suscettibile di guarigione clinica dopo tiroidectomia precoce.
• b) Fattori epidemiologici
È abbastanza intuitivo che il fattore età è molto importante nella decisione terapeutica. Infatti, se da un lato è vero che la presenza della mutazione di RET ha una elevatissima specificità e sensibilità per la diagnosi di CMT è però anche vero che l’età di sviluppo del CMT, come precedentemente detto, è diversa in base al tipo di mutazione. La domanda quindi è se i portatori di una mutazione germinale di RET devono sempre e comunque essere sottoposti a tiroidectomia immediatamente dopo la loro identificazione. Come indicato dalle linee guida internazionali[6], certamente occorre procedere a tiroidectomia quanto prima, se possibile entro il primo anno di vita, nel caso di una MEN2B valutando una linfoadenectomia del compartimento centrale dopo aver identificato e preservato le paratiroidi. Un recente studio internazionale, multicentrico e retrospettivo ha raccolto la storia naturale, il trattamento ed il follow-up di 345 pazienti affetti da MEN2B [7]. Questo studio ha confermato che i bambini trattati con tiroidectomia prima del compimento del primo anno di vita hanno una probabilità di remissione clinica di malattia molto maggiore rispetto a quelli operati dopo. Tuttavia, solo il 16% dei casi è costituito da figli di soggetti affetti da MEN2B, e quindi individuabili alla nascita pe mezzo di screening. La gran parte dei pazienti MEN2B presentano mutazioni de novo con genitori perfettamente sani. A seguito di ciò, nonostante le caratteristiche fisiche peculiari dei bambini affetti da MEN2B, troppo spesso questi pazienti vengono diagnosticati tardivamente [8] quando il CMT è già avanzato. Nel caso di mutazioni al codone 634, che generalmente sottintendono una sindrome MEN2A classica, le linee guida internazionali suggeriscono l’intervento a 5 anni di età o prima tenendo conto dei valori di Ct basale. In tutti gli altri casi sia di MEN2A che di FMTC, e quindi di tutte le mutazioni considerate a moderata aggressività, l’intervento può essere procrastinato alla evidenza di valori elevati di Ct, discutendo questo approccio di sorveglianza attiva, che prevede controlli periodici della calcitonina basale e/o dopo stimolo, con il paziente se adulto o con i genitori se minore[6].
Valutazione delle neoplasie endocrine associate al CMT
All’interno della valutazione delle patologie correlate, meritano estrema attenzione il FEO e l’iperparatiroidismo. Le linee guida consigliano di intraprendere lo screening del FEO con metanefrine e normetanefrine urinarie dall’età di 11 anni nei pazienti con mutazione di RET a carico dei codoni 634 e 918, dall’età di 16 anni negli altri casi. Per quanto riguarda l’iperparatiroidismo, le linee guida raccomandano di iniziare lo screening all’età di 11 anni in caso di mutazione dei codoni 634 e 918, a 16 anni negli altri casi[6]. È inoltre da segnalare che ad oggi, escluso qualche raro caso di FEO in famiglie con mutazione V804M, nessun caso di associazione di FEO e/o iperparatiroidismo è stato segnalato nelle famiglie con mutazioni non-cisteiniche. È quindi da valutare se nel caso di tali mutazioni vi sia un costo-beneficio nel fare lo screening annuale di tali patologie associate.
Conclusioni
La gestione dei casi di MEN2 è estremamente complessa e deve comprendere sia la gestione del CMT, sia delle patologie associate alle sindromi. Mentre nei casi di MEN2A e dell’FMTC il timing dell’intervento chirurgico e la sua estensione sono dipendenti dal codone mutato del gene RET e dai valori di Ct basale e dopo stimolo, i pazienti affetti da MEN2B devono essere sottoposti a tiroidectomia profilattica entro il primo anno di vita o quanto prima se diagnosticati più tardivamente.
Legenda della figura
Fig 1: Algoritmo di trattamento dei soggetti portatori di una mutazione germinale di RET
Abbreviazioni: bCT: calcitonina basale; sCT calcitonina stimolata
