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Terapia sostitutiva nell’ipogonadismo ipogonadotropo maschile

Marco Bonomi, Giovanni Goggi, Silvia Federici, Biagio Cangiano

IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Dipartimento di Medicina Endocrino-Metabolica, Milano,Italia
Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Università degli Studi di Milano, Milano, Italia

Corresponding author:
m.bonomi@auxologico.it


 
Introduzione
La terapia dell’ipogonadismo ipogonadotropo maschile (IIM) è volta al ripristino di valori di ormoni sessuali il più possibile prossimi ai livelli fisiologici. Nelle forme di IIM secondarie ad altra condizione patologica e/o causale sarà necessario, qualora possibile, rimuovere tale causa e verificare la reale necessità della terapia. Nelle forme di IIM permanenti andrà invece considerato il trattamento che dovrà essere effettuato considerando l’età del paziente, l’epoca di insorgenza, la causa della patologia, l’eventuale presenza di altre affezioni, le sue condizioni psicosessuali, e il desiderio di fertilità. A differenza delle forme di ipogonadismo primario, in queste forme centrali possiamo avvalerci non solo della terapia sostituiva con testosterone ma anche delle gonadotropine esogene.

Epoca neonatale
Gli obiettivi principali a questa età sono l’aumento delle dimensioni del pene e la discesa testicolare. Il criptorchidismo, specie se bilaterale, rappresenta un rischio futuro per la fertilità del paziente e se ne raccomanda la correzione entro i primi 12 mesi di vita mediante orchidopessi. Il micropene può invece essere trattato mediante uso di basse dosi di testosterone per un breve periodo (Tabella 1). Tale terapia favorisce l’allungamento penieno senza indurre segni di virilizzazione evidenti per via della breve durata. Una possibile alternativa, soprattutto nelle forme di IIM congenito con assente minipubertà, può essere rappresentata dall’uso delle gonadotropine che può favorire lo sviluppo gonadico stimolando la proliferazione delle cellule immature del Sertoli e il testosterone intratesticolare pur senza rischio di indurre la spermatogenesi data l’assenza recettori degli androgeni sulle cellule di Sertoli fino al 5° anno di vita. Sono però necessarie maggiori evidenze, possibilmente da studi clinici randomizzati, per validare questo tipo di approccio per ora limitato a pochi studi.

Epoca puberale/adolescenziale
Obiettivi della terapia in questa epoca della vita sono l’induzione della virilizzazione, la normale crescita staturale, l’ottenimento di un congruo picco di massa ossea, di una normale funzione sessuale, garantire la futura fertilità dei pazienti e ottenere il loro benessere psicofisico. L’approccio terapeutico raccomandato è rappresentato dall’uso di esteri del testosterone per via intramuscolare in particolare testosterone enantato o miscele di esteri di testosterone. Tuttavia, la non facile reperibilità diquesti preparati e le recenti evidenze della letteratura aprono anche alla possibilità di utilizzo di testosterone transdermico in gel 2% e a formulazioni iniettabili a lunga durata d’azione, in particolare il testosterone undecanoato, benché il loro utilizzo sia per ora off-label. Il trattamento viene generalmente iniziato non prima dei 12-14 anni di età e prevede una dose iniziale bassa con progressivo aumento fino al raggiungimento delle dosi dell’adulto (Tabella 1) in un arco temporale di 18-24 mesi.Tale approccio permette di mimare le tempistiche dello sviluppo puberale fisiologico, massimizzare la crescita staturale e accompagnare lo sviluppo psicosessuale dei pazienti. Nei pazienti impuberi che giungono alla diagnosi in età giovane adulta è possibile utilizzare schemi terapeutici con dosaggi iniziali più alti per indurre una virilizzazione più rapida. La dose di testosterone utilizzata andrà stabilita sul dosaggio ematico di testosterone, emoglobina ed ematocrito e sulla base dell’andamento clinico del paziente (progressione puberale, velocità di crescita, avanzamento età ossea). La terapia con testosterone non indurrà, normalmente, la maturazione testicolare e la fertilità in questi pazienti. Unica eccezione, in cui andrà rivalutata la funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadico ed eventualmente riconsiderata la terapia, è rappresentata dai casi di ritardo costituzionale di crescita e pubertà e le forme “reversal” che rappresentano circa il 5-20% delle forme di ipogonadismo ipogonadotropo idiopatiche. La maturazione
testicolare può invece accompagnare lo sviluppo puberale se si utilizza un ulteriore approccio off-label rappresentato dall’uso delle gonadotropine esogene con hCG a dosi crescenti accompagnato da FSH (Tabella 1), benché, ad oggi, non esistano schemi terapeutici standardizzati.

Gli studi in letteratura mostrano una buona risposta in termini clinici ma anche psicologici (maggiore soddisfazione e autostima legata all’incremento del volume testicolare) dei pazienti così trattati. Ci sono alcune evidenze in letteratura, relative ai casi congeniti severi, che mostrerebbero l’utilità di un pre-trattamento di 2-4 mesi con solo FSH, prima della maturazione indotta dall’introduzione di hCG, per massimizzare la proliferazione delle cellule di Sertoli e delle cellule germinali.

Età adulta
Obiettivi della terapia in età adulta sono rappresentati dal mantenimento di un adeguato tenore androgenico (che si associa a libido, funzione sessuale, densità minerale ossea e benessere generale) e/o dall’induzione della fertilità. Il primo obiettivo viene generalmente ottenuto mediante formulazioni con esteri di testosterone per via iniettiva o transdermica (Tabella 1). Vantaggi della terapia con gel sono la farmacocinetica più stabile e la non invasività, ma bisogna fare attenzione alla trasmissione cute-cute con bambini o donne. Tra le forme iniettive, invece, il Testosterone undecanoato garantisce concentrazioni ormonali più stabili rispetto al Testosterone enantato nel corso delle settimane. In corso di terapia sostitutiva con testosterone andranno eseguiti controlli, inizialmente ogni 3-6 mesi, quindi annualmente, dei livelli di testosterone (da dosare 2-3 ore dopo l’applicazione del gel, 1 settimana prima dell’iniezione successiva di undecanoato o enantato), di ematocrito, PSA e andrà monitorata la risposta clinica del paziente (sintomatologia, EO, valutazione prostatica). Nei pazienti desiderosi di fertilità si utilizzeranno le gonadotropine esogene (Tabella 1). Nei pazienti con forme acquisite e senza storia di criptorchidismo è possibile iniziare anche con solo hCG a cui associare FSH in seguito, se permane azoospermia. Ai controlli già indicati per la terapia iniettiva si aggiungerà, in questo caso, anche lo spermiogramma. Nei pazienti con forme congenite la spermatogenesi può attivarsi anche dopo 12 mesi di terapia induttiva e in casi con severa compromissione della spermatogenesi sarà necessario ricorrere a tecniche di procreazione medicalmente assistita. In caso di gravidanza della partner, la terapia con gonadotropine non andrà immediatamente interrotta ma è più cauto attendere almeno il completamento del primo trimestre, notoriamente gravato da maggiori rischi di aborto, e solo dopo potrà essere riconvertita nella terapia sostitutiva con testosterone secondo quanto indicato in precedenza.
Tabella1

Conflitti di interesse Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse
Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana
Studi sugli animali Gli autori di questo articolo non hanno eseguito studi sugli animali

Riferimenti Bibliografici  
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