Trattare sempre il deficit di GH nell’adulto?

L’ormone della crescita (GH) in età adulta regola fisiologicamente il metabolismo intermedio. I principali bersagli delle sue azioni periferiche sono il muscolo, il cuore e l’osso [1]. Pertanto, il deficit severo di GH (GHD) nell’adulto determina un aumento del rischio cardiovascolare (CV), ridotta qualità di vita (QoL), scarsa prestazione muscolare e fragilità scheletrica con aumentato rischio di frattura. La nota AIFA 039 prevede la rimborsabilità del trattamento con GH ricombinante umano (rhGH) nella forma severa di GHD dell’adulto [2]. Nonostante questa indicazione, ad oggi non tutti i pazienti adulti affetti da GHD severo sono trattati con rhGH. Perché?
1. I costi. Tra le terapie ormonali sostitutive disponibili, quella con rhGH ha il costo più elevato [3].
2. Gli effetti collaterali. Il timore degli effetti pro-proliferativi del GH e del suo mediatore periferico insulin-like growth factor-I (IGF-I) assume particolare rilevanza nei pazienti precedentemente trattati per neoplasie ipofisarie o parasellari con chirurgia e/o radioterapia.
A questi aspetti frenanti, si aggiunge il dibattito ancora aperto sulla reale efficacia terapeutica dell’rhGH nell’adulto. Nello specifico, non è ancora chiaro se, per esempio, gli effetti favorevoli del trattamento con rhGH sulla composizione corporea, sul profilo lipidico e sulla pressione arteriosa si traducano in una reale riduzione del rischio di eventi CV e in un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti affetti da GHD [4]. Infatti, mancano in letteratura studi controllati randomizzati, nonché sufficientemente prolungati e con una numerosità campionaria adeguata, che possano dimostrare il ruolo protettivo del GH sulle maggiori conseguenze finali cliniche.
In questa situazione di progressiva riduzione della consapevolezza del problema clinico del GHD dell’adulto, l’endocrinologo pare essersi adattato alla posizione degli altri specialisti . È invece importante che torni a riappropriarsi del suo ruolo centrale, con l’obiettivo di tutelare la salute dei pazienti. È altresì fondamentale che faccia comprendere alle Autorità regolatorie che trattando il GHD non si persegue un obiettivo meramente biochimico, cioè normalizzare i bassi valori di IGF-I (anche perché come sappiamo, non in tutti i pazienti con GHD le IGF-I sono al di sotto del limite minimo di normalità) [5]. L’endocrinologo è quindi oggi chiamato a eseguire una valutazione olistica del paziente con GHD, che tenga conto non solo del criterio biochimico di severità del deficit ormonale, ma anche della presenza di alterazioni clinico-strumentali che possano beneficiare del trattamento sostitutivo.
In questo contesto, dev’essere prioritariamente analizzato il rischio CV e quello scheletrico. La valutazione del rischio CV si basa su composizione corporea, pressione arteriosa, profilo glucidico e lipidico, nonché sulla misurazione della placca carotidea.
Il rischio fratturativo deve essere valutato non solo con la determinazione della massa ossea (BMD) con metodica Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA), ma anche sulla ricerca anamnestica delle fratture cliniche e soprattutto con l’individuazione di eventuali fratture vertebrali, mediante studio morfometrico su Rx del rachide dorso-lombare o anche su immagini ottenute dall’esame densitometrico [6]. Un’altra importante valutazione – che però spesso non viene eseguita – riguarda la QoL del paziente GHD mediante questionari specifici [3].
Sulla base delle suddette valutazioni, è possibile quindi individuare i pazienti GHD candidati appropriati al trattamento sostitutivo con rhGH. Considerando la variabilità di risposta terapeutica, le valutazioni eseguite alla diagnosi di GHD andranno ripetute in corso di trattamento tenendo conto del tempo di risposta che può essere differente per i singoli obiettivi di cura. Se il paziente GHD presenta un miglioramento di uno o più dei suddetti obiettivi finali clinici e biochimici, vi è una conferma dell’appropriatezza della terapia sostitutiva con rhGH. Al contrario, se la risposta è assente o clinicamente non rilevante anche dopo ottimizzazione del dosaggio di rhGH, il razionale del proseguimento della terapia è incerto ed in questi casi si può valutare l’opportunità di sostituire il rhGH con terapie specifiche delle alterazioni cliniche e biochimiche riscontrate alla diagnosi di GHD.
La comparsa di effetti collaterali, come la ritenzione idrica, è generalmente associata all’uso di dosi troppo elevate di rhGH, soprattutto all’inizio della terapia e richiede un aggiustamento del dosaggio [1, 2]. Studi osservazionali hanno permesso di ridimensionare il rischio di recidiva di neoplasia (adenomi ipofisari, craniofaringiomi) in pazienti trattati con rhGH [7]. Il monitoraggio biochimico e strumentale soprattutto in tale contesto è comunque necessario.
Studi prospettici ci permetteranno di chiarire se l’utilizzo di algoritmi diagnostici specifici per il GHD potrà aiutare l’endocrinologo a meglio attuare un approccio olistico al paziente ed a intraprendere una terapia sostitutiva sempre più mirata e appropriata.

Riferimenti Bibliografici
 

1. Doga M, Bonadonna S, Gola M, Mazziotti G, Giustina A. Growth hormone deficiency in the adult. Pituitary. 2006;9(4):305-11.
2.  Giustina A, Barkan A, Chanson P, et al. Guidelines for the treatmenof growth hormone excess and growth hormone deficiency in adults. J Endocrinol Invest. 2008;31(9):820-38.
3.  Ramos-Leví AM, Marazuela M. Treatment of adult growth hormone deficiency with human recombinant growth hormone: an update on current evidence and critical review of advantages and pitfalls. Endocrine. 2018 Feb 7. doi: 10.1007/s12020-017-1492-1.
4.  Gazzaruso C, Gola M, Karamouzis I, Giubbini R, Giustina A. Cardiovascular risk in adult patients with growth hormone (GH) deficiency and following substitution with GH--an update. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jan;99(1):18-2.
5.  Veldhuis JD, Giustina A. Strategies for appraising suspected growth hormone deficiency in the adult. Endocrinologist. 2000; 10(1):34-50.
6.  Mazziotti G, Doga M, Frara S, Maffezzoni F, Porcelli T, Cerri L, Maroldi R, Giustina A. Incidence of morphometric vertebral fractures in adult patients with growth hormone deficiency. Endocrine 2016 Apr; 52(1): 103-10.
7.  Maiter D(1), Abs R, Johannsson G, Scanlon M, Jönsson PJ, Wilton P, Koltowska-Häggström M. Baseline characteristics and response to GH replacement of hypopituitary patients previously irradiated for pituitary adenoma or craniopharyngioma: data from the Pfizer International Metabolic Database. Eur J Endocrinol. 2006 Aug;155(2):253-60

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