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Vantaggi delle nuove formulazioni di glucocorticoidi nel trattamento della sindrome adreno-genitale

Rosa Lapolla1, Maurizio Delvecchio2

1UOC Terapia Intensiva e Patologia Neonatale, AOR San Carlo, Potenza, Italia; 2UOC Malattie Metaboliche e Diabetologia, Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII, Bari, Italia

Corrisondenza
Maurizio Delvecchio, Unità Operativa di Malattie Metaboliche e Diabetologia,
Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII di Bari, AOU Consorziale Policlinico di Bari,
Via Amendola 207, 70126 Bari, Italia. Tel.: +39 080 5596771 e-mail: mdelvecchio75@gmail.com


Introduzione
L’iperplasia surrenalica congenita (CAH) è una malattia ereditaria autosomica recessiva dovuta a un difetto enzimatico della catena biosintetica che dal colesterolo porta alla sintesi di aldosterone, androgeni e cortisolo. Il difetto comporta un blocco totale o parziale della produzione di cortisolo, ed eventualmente anche dell’aldosterone, con conseguente ipersecrezione di CRH e ACTH che determina iperplasia della corteccia surrenalica. Il blocco enzimatico porta all’aumentata sintesi di precursori del cortisolo a monte del difetto, che prendono altre vie biosintetiche e vengono trasformati in androgeni, androstenedione e testosterone con virilizzazione ed eventuale squilibrio idroelettrolitico, ipovolemia e shock.

Classificazione
Le mutazioni del gene CYP21 (codifica per la 21-idrossilasi), causano oltre il 90% dei casi. Altri geni malattia principalmente coinvolti sono l’11β-idrossilasi la 17-idrossilasi/ (5-8%), la 3β-idrossisteroido-deidrogenasi, e la colesterolo desmolasi. Nel caso del difetto di CYP21, distinguiamo la forma classica (ad insorgenza neonatale), con perdita di sali (SW) o virilizzante semplice (SV), dalla non classica (insorgenza infantile o prepuberale, late-onset - LO). La sintomatologia dipende dall’attività residua dell’enzima mutato, dal deficit di cortisolo e aldosterone e dall’iperandrogenismo: se l’attività enzimatica è nulla si ha una forma SW, se minima una forma SV, se parziale una forma LO

Trattamento
Il trattamento è sostitutivo con glucocorticoidi (GC). Nella forma SW è necessaria la somministrazione anche di mineralcorticoidi (fludrocortisone 0.05-0.2 mg/die) almeno nei primi anni di vita, finché il paziente non sia in grado di sopperire con l’assunzione di sodio con l’alimentazione. L’obiettivo in età pediatrica è correggere il deficit ormonale, evitare gli effetti dell’accumulo di precursori androgenici (androgenizzazione dei genitali esterni nella femmina, pseudopubertà precoce nel maschio per il deficit di 21-idrossilasi e 11β-idrossilasi) e prevenire le crisi surrenaliche e ottimizzare la crescita staturale; nell’adulto è prevenire le crisi surrenaliche, consentire la fertilità ed evitare le conseguenze a lungo termine. I farmaci di scelta sono idrocortisone (HC) (10-15 mg/m2/die, 3 somministrazioni giornaliere) e prednisone (5-7.5 mg/die, monosomministrazione giornaliera). Non esistono schemi terapeutici più efficaci di altri [1]. HC è la terapia di prima scelta nel bambino, in virtù dell’emivita più breve rispetto ai GC sintetici che tendono ad avere effetti soppressivi sulla crescita. Le compresse di HC sono importate dall’estero in unica formulazione da 10 mg non hanno conseguito l’autorizzazione in commercio per l’età pediatrica (AIC ). La dose tipica per i neonati è di 1.25 mg/dose, per cui occorre ridurre in polvere il
farmaco e dissolverlo in acqua, conducendo a dosaggi imprecisi. La preparazione è per di più amara e va dolcificata. L'imprecisione nella dose di HC porta ad un compenso subottimale, la non palatabilità riduce la compliance.

Nuove formulazioni
Alkindi® o Infacort (AL) è la prima formulazione granulare di HC, a rilascio immediato da 0.5-1-2-5 mg, autorizzata da EMA (2018) e AIFA (2019) per pazienti <18 anni. La capsula si apre e contiene granuli che possono essere deglutiti anche dai neonati, da soli o con cibo morbido. Il sapore è mascherato, con buona palatabilità [2]. E’ assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale e aumenta i GC 60 minuti dopo l'assunzione, con livelli ematici di HC e clearance simili al medicinale di riferimento, ma non riproduce il ritmo circadiano [3,4]. I vantaggi sono la facilità di somministrazione, la precisione della dose e la palatabilità.
Plenadren® (P) è un HC a rilascio modificato da 5 e 20 mg per monosomministrazione giornaliera che mima, anche se parzialmente, il ritmo circadiano. Il profilo dei GC è simile al regime convenzionale, sebbene le concentrazioni siano più elevate al mattino e più basse a sera. L'uso di P migliora qualità della vita, profilo lipidico, adiposità e ipertensione. La compressa va deglutita intera per permettere il rilascio prolungato di HC. Autorizzato solo per l’adulto, P è stato somministrato come off-label anche in bambini dimostrandosi efficace [5]. Mima meglio il ritmo circadiano ma non controlla l'iperandrogenismo per mancanza dell’incremento notturno di GC.
Chronocort ® (CR) è un HC a rilascio modificato in fase di sviluppo, per l’adulto, che mima meglio il ritmo circadiano dei GC e riesce a controllare l’iperandrogenismo. Prevede una bisomministrazione giornaliera, in modo che la dose notturna fornisca HC nelle prime ore del mattino ed aumento preveglia di GC. Lo studio di fase 2 dimostra che CR migliora il controllo biochimico nella CAH, fornendo un fisiologico profilo del cortisolo con picco mattutino simile a quello dei volontari sani e un controllo adeguato del picco notturno di ACTH e androgeni [5]. Il trattamento con CR per 6 mesi riduce i livelli di 17-OHP e androstenedione rispetto alla terapia convenzionale.

Conclusioni 
Le nuove formulazioni di HC nel bambino migliorano aderenza e precisione posologica, nell’adulto controllano meglio l’iperandrogenismo tentando di mimare al meglio il ritmo circadiano della secrezione fisiologica di GC.


Figura1
Legenda della figura Figura

1. Pannello a): Cortisolemia in volontari sani (metodica: LC-MS/MS; media, 10° e 90° centile). Pannello b): Cortisolemia in pazienti con insufficienza surrenalica trattati con 3 somministrazioni giornaliere di idrocortisone a rilascio immediato da 20 a 40 mg (metodica  immunoassay; media e intervallo di confidenza al 95%), Pannello c): Cortisolemia in pazienti con insufficienza surrenalica trattati con monosomministrazione giornaliera di Plenadren® da 20 a 40 mg (metodica: immunoassay; media e intervallo di confidenza al 95%). Pannello d): Cortisolemia in pazienti con ISC trattati con 2 somministrazioni giornaliere di Chronocort® da 20 mg alle 23:00 e 10 mg alle 07:00 (metodica: LC-MS/MS; media ed errore standard).

Adattata da [2] col permesso dell’autore, autorizzazione come da Creative Commons -
Attribution 4.0 International



Conflitti di interesse Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse
Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana
Studi sugli animali Gli autori non hanno eseguito studi sugli animali

Riferimenti Bibliografici  
  1. Ng SM, Stepien KM, Krishan A. Glucocorticoid replacement regimens for treating congenital adrenal hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2020;3(3):CD012517.
  2. Whitaker MJ, Spielmann S, Digweed D, Huatan H, Eckland D, Johnson TN, Tucker G, Krude H, Blankenstein O, Ross RJ. Development and testing in healthy adults of oral hydrocortisone granules with taste masking for the treatment of neonates and infants with adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100:1681-1688.
  3. Porter J, Withe M. and Ross R.J. Immediate-release granule formulation of hydrocortisone, Alkindi®, for treatment of paediatric adrenal insufficiency [Infacort development programme]. Expert Review of Endocrinology & Metabolism. 2018; 13 (3): 119-124.
  4. Park J, Das U, Didi M, Ramakrishnan R, Peak M, Newland P, Blair J. The Challenges of Cortisol Replacement Therapy in Childhood: Observations from a Case Series of Children Treated with Modified-Release Hydrocortisone. Paediatr Drugs. 2018;20(6):567-573.
  5. Mallappa A, Sinaii N, Kumar P, Whitaker MJ, Daley LA, Digweed D, Eckland DJ, Van Ryzin C, Nieman LK, Arlt W, Ross RJ, Merke DP. A phase 2 study of Chronocort, a modified-release formulation of hydrocortisone, in the treatment of adults with classic congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:1137–45.
  6. Porter J, Joanne Blair, Richard J Ross. Is physiological glucocorticoid replacement important in children? Arch Dis Child. 2017;102:199–205.
 

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