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RIASSUNTO
We aimed to study the clinical and imaging characteristics of patients sustaining vertebral fractures after denosumab discontinuation. For this purpose, we conducted a computerized advanced literature search that identified 13 published cases, and we additionally included another 11 new cases from our centers. Twenty-four postmenopausal women with vertebral fracture(s) after denosumab discontinuation, experiencing 112 fractures in total, were analyzed. The mean number of fractures per patient was 4.7. The most commonly affected vertebrae were T12 and L1. All fractures occurred 8 to 16 months after the last denosumab injection. Eighty-three percent of the patients were treatment naïve, whereas 33% had prevalent vertebral fractures. Five (23%) patients were on concurrent aromatase inhibitor treatment. When patients were divided according to treatment duration with an arbitrary cut-off of 2 years, those with ≤2 years of denosumab treatment had fewer fractures compared with those with >2 years (mean±SEM fractures 3.2±0.7 versus 5.2±1.4, p=0.055). Vertebroplasty was used in 5 patients, resulting in additional clinical vertebral fractures in all cases. We conclude that vertebral fracture(s) after denosumab discontinuation are in the majority of patients multiples, and they occur a few months after the effect of the last dose is depleted. Therefore, patients should not delay or omit denosumab doses. Fractures are typically osteoporotic, located at the lower thoracic and the upper lumbar spine. Vertebroplasty is an unsuccessful treatment strategy for such patients.
COMMENTO
Questo studio si pone come obiettivo quello di identificare caratteristiche cliniche e di imaging potenzialmente associate all’incrementato rischio fratturativo riscontrato e descritto dopo sospensione del denosumab, anticorpo monoclonale diretto contro il RANKL con potente attività anti-riassorbitiva, utilizzato nel trattamento dell’osteoporosi post-menopausale.
Gli autori a tal fine compiono una revisione sistematica della letteratura, identificando 13 casi pubblicati, a cui aggiungono 11 casi derivanti dalla propria esperienza clinica.
Complessivamente sono stati pertanto analizzati i dati relativi a 24 pazienti con osteoporosi post-menopausale trattati con denosumab e che hanno sviluppato fratture dopo sospensione di quest’ ultimo.
I parametri raccolti includevano: dati demografici, durata del trattamento con denosumab, tempo intercorso tra l’ultima somministrazione di denosumab ed evento fratturativo, sito di frattura, precedenti fratture vertebrali/non-vertebrali, LS T-score alla DXA prima di iniziare denosumab e alla sospensione, management della frattura.
I risultati dello studio mostrano come tutti i pazienti abbiano sviluppato fratture vertebrali (nessun paziente non-vertebrali) e prevalentemente (92%) fratture vertebrali. Lo sviluppo delle fratture è avvenuto dopo 8-16 mesi dall’ultima dose somministrata di denosumab.
La vertebra più frequentemente interessata era la D12, seguita da L1, L3, D11 ed L2.
Suddividendo i pazienti in 2 sottogruppi in funzione della durata del trattamento con denosumab e considerando un cut-off arbitrario di 2 anni, i pazienti trattati per un periodo ≤ 2 anni andavano incontro ad un minor numero di fratture rispetto a quelli trattati per un tempo ≥ 2 anni, indipendentemente da età e BMD LS prima di iniziare denosumab e alla sospensione dello stesso.
Il principale motivo per la sospensione del trattamento con denosumab era il raggiungimento di una BMD normale o indicativa di osteopenia o il termine del trattamento con inibitori dell’aromatasi.
La maggior parte dei pazienti (83%, 20/24) era naïve al trattamento medico, mentre 4/24 pazienti avevano ricevuto precedenti trattamenti (teriparatide, ranelato di stronzio e bisfosfonati).
Otto pazienti avevano fratture vertebrali prima di iniziare denosumab ed 1 paziente anche una frattura non-vertebrale.
Il 75% dei pazienti presentava un T-score LS ≤ 2.5 DS alla sospensione del denosumab.
In merito alla gestione delle fratture dopo sospensione del denosumab, 5/24 pazienti sono stati trattati con vertebroplastica in maniera tuttavia inefficace per sviluppo di nuove fratture vertebrali ed in merito alla gestione farmacologica nella maggior parte dei pazienti è stata instaurata terapia con teriparatide, combinata con teriparatide e denosumab o ripristinato il solo denosumab.
Con i limiti scientifici di uno studio che attinge data da singoli case-reports and case-series, il presente lavoro pone l’accento su una questione di estrema rilevanza clinica.
I meccanismi fisio-patologici alla base dell’incrementato rischio fratturativo alla sospensione del denosumab non sono completamente chiari ma sicuramente legati al rebound del turnover osseo.
Il periodo maggiormente critico appare il primo anno dalla sospensione del farmaco, successivamente il rischio sembrerebbe ridursi.
I pazienti con pregresse fratture da fragilità così come con una più lunga durata di trattamento con denosumab e con una BMD indicativa di osteoporosi sembrerebbero quelli a maggior rischio fratturativo alla sospensione.
La strategia terapeutica più efficace, pur mancando una position ufficiale a supporto, per ridurre tale rischio fratturativo sembrerebbe quella di somministrare dopo sospensione del denosumab un potente farmaco anti-riassorbitivo (bisfosfonato a lunga emivita) al fine di contrastare l’incremento dei markers di rimodellamento osseo osservato.
In attesa di nuovi studi e di indicazioni ufficiali in merito, è indispensabile che il clinico prenda consapevolezza di tale rischio, valuti attentamente la necessità/possibilità di sospensione del trattamento con denosumab e attui strategie terapeutiche congrue al fine di ridurre il rischio fratturativo annesso.
Laura Trementino
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo
Università Politecnica delle Marche
Torrette di Ancona (AN)
e-mail: [email protected]
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