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QUIZ 114

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"Anna dai capelli rossi"

Anna ha 2 anni. È nata a termine da parto eutocico senza complicanze. Alla nascita presentava normali parametri antropometrici con un peso corporeo di 3 kg, capelli rossi, cute chiara e normali genitali esterni. A pochi giorni dalla nascita insorgeva un quadro di colestasi neonatale con arresto della crescita per cui il peso corporeo e l’altezza si attestavano al 3° percentile. Agli esami ematochimici presentava una ipoglicemia (<40 mg/dl) con chetonuria negativa e un lieve incremento delle transaminasi. La valutazione ormonale basale documentava un quadro di ipocortisolismo con ACTH indosabile e di ipotiroidismo secondario; nella norma le restanti tropine ipofisarie. Venivano effettuati CRH e TRH test con mancata risposta sia dell’asse corticotropo che tireotropo. Posta diagnosi di insufficienza surrenalica secondaria e di ipotiroidismo secondario veniva impostata terapia sostitutiva con idrocortisone e, successivamente, con l-tiroxina. La RMN encefalo-ipofisi effettuata risultava nella norma. Nei mesi successivi all’introduzione della terapia sostitutiva si verificava progressiva crescita staturale e ponderale con iperfagia fino allo sviluppo di obesità. Anna, all’età di 2 anni, ha un peso corporeo che si attesta al 97° percentile, una statura al 50° percentile, una circonferenza cranica al 90° percentile e presenta ritardo neuromotorio.
Qual è l’ipotesi diagnostica più accreditata?

Risposte
1) Panipopituitarismo congenito
2) Aplasia ipofisaria
3) Deficit POMC
4) Prader-Willi


La risposta corretta è la risposta numero: 3

Risposta Corretta Nr. 3

Deficit POMC

  • perchè
La triade classica: insufficienza surrenalica secondaria, capelli rossi e precoce insorgenza di obesità è tipica del deficit di POMC e, in associazione alla colestasi e all’iperfagia, insorgono tipicamente nei primi mesi di vita. I capelli rossi sono un segno importante, soprattutto in bambini con familiarità per la pigmentazione scura dei capelli.

La Proopiomelanocortina (POMC) è un polipeptide di 241 aminoacidi dal cui clivaggio, ad opera della pro-ormone convertasi, originano 5 peptidi biologicamente attivi (ACTH, beta-endorfina, ormone melanocitostimolante (MSH) alfa, beta e gamma). Tali peptidi interagiscono con diversi recettori della melanocortina (MCRs) a loro volta implicati nella regolazione del peso corporeo (MC3R, MC4R), nella steroidogenesi surrenalica (MC2R) e nella pigmentazione dei capelli e cutanea (MC1R).

Deficit congeniti di POMC (AR, <1/1.000.000) sono causati da mutazioni genetiche a carico del gene POMC localizzato a livello del Cromosoma 2p23.3. Il gene POMC è espresso nell’ipotalamo, nella ghiandola ipofisaria e in molti tessuti periferici.

Altre caratteristiche fenotipiche che possono essere associate al deficit di POMC sono pertanto la ridotta pigmentazione cutanea, l’ipotiroidismo centrale (causato probabilmente dall’interazione tra POMC e TRH a livello ipotalamico), l’ipogonadismo ipogonadotropo con ritardo puberale (causato dall’interazione diretta tra GnRH e POMC o indirettamente tramite la via della kisspeptina e del neuropeptide Y/AgRP), il ritardo neuromotorio e l’atassia (causati probabilmente dalla severa ipoglicemia neonatale).

I test genetici sono fondamentali per effettuare la diagnosi di deficit di POMC.

Per quanto riguarda il trattamento questi pazienti richiedono una terapia sostitutiva a vita con glucocorticoidi. Non è necessaria una terapia sostitutiva mineralcorticoide. Per il trattamento dell’obesità il cambiamento dello stile di vita e la dietoterapia non hanno reale beneficio. Recentemente la setmelanotide, agonista MC4R, è stata introdotta nel trattamento di forme di obesità associate ad alterazioni del pathway MC4 su base genetica. Attualmente è in corso uno studio clinico di fase III per l’utilizzo di tale molecola nei pazienti con deficit POMC. Per quanto riguarda le altre possibili risposte: la RMN era nella norma e quindi non c’era ipoplasia ipofisaria (risposta 2 errata) , accrescimento regolare per cui non vi era deficit GH (risposta 1 errata) . In quanto alla sindrome di Prader-Willi (PWS) che è considerata la più comune causa
genetica di obesità morbigena nel bambino con una incidenza di 1/10.000-1/30.000 nascite, questa non si accompagna ad iposurrenalismo né ad ipotiroidismo centrali ed inoltre mancavano molti criteri clinici maggiori in particolare l’ipotonia neonatale con difficoltà di suzione, i dismorfismi facciali, il rallentamento staturale (risposta 4 errata).

Bibliografia di riferimento
  1. Çetinkaya S et al A Patient with ProopiomelanocortinDeficiency: An Increasingly Important Diagnosis to Make.. J Clin Res Pediatr Endocrinol. (2018) 1;10(1):68-73. doi: 10.4274/jcrpe.4638. Epub 2017 Jul 24.
  2. Kühnen P et al ProopiomelanocortinDeficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist..
    N Engl J Med. (2016) Jul 21;375(3):240-6. doi: 10.1056/NEJMoa1512693

Autore

Nicoletta Benenati, Cristina Ciuoli
Dipartimento di Scienze mediche, UOC di Endocrinologia, Università degli Studi di Siena.
Email:
nicoletta.benenati@student.unisi.it
c.ciuoli@ao-siena.toscana.it 

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