Nella maggior parte dei casi l'acromegalia si presenta in forma sporadica, associata ad un adenoma ipofisario GH-secernente. In selezionate categorie di pazienti, tuttavia, occorre considerare l'eventualità di una forma familiare associata a determinate alterazioni genetiche. Più frequentemente, l'acromegalia familiare si associa ad un adenoma ipofisario isolato familiare (FIPA) da mutazione del gene AIP. In alternativa, l'acromegalia familiare può costituire una delle manifestazioni cliniche di una malattia sindromica: 1) MEN1, gene MEN1 (iperparatiroidismo, adenoma ipofisario, tumore neuroendocrino); 2) MEN4, gene CDKN1B (iperparatiroidismo,
adenoma ipofisario, tumore neuroendocrino); 3) Carney Complex, gene PRKAR1A (acromegalia, mixomi cardiaci e cutanei, patologia surrenalica, lesioni pigmentate della cute e delle mucose); 4) McCune-Albright, gene GNAS (acromegalia, displasia fibrosa delle ossa, macchie 'caffè-latte', pubertà precoce); 5) Sindrome paraganglioma/feocromocitoma, gene SDHx (acromegalia e feocromocitoma/paranganglioma).

Inoltre, l'acro-gigantismo X-LAG è associato ad una microduplicazione in una specifica regione del cromosoma X (Xq26.3) con coinvolgimento del gene GRP101, e si caratterizza per quadri clinici ad insorgenza molto precoce (< 5 anni).

Nel caso clinico presentato, l'insorgenza precoce (< 30 anni) di un macroadenoma ipofisario GHsecernente suggerisce la possibilità di un’eziologia genetica da confermare con successive indagini molecolari. In prima istanza, si può escludere una forma di acro-gigantismo X-LAG dal momento che, benché precoce, il quadro clinico non è riconducibile ad un acro-gigantismo insorto in età infantile. Inoltre, la paziente non riporta familiarità, nè un fenotipo evocativo per MEN1. I normali livelli ematici di calcio, infatti, consentono di escludere un iperparatiroidismo primario, manifestazione più frequente della MEN1. La ricerca di mutazioni per MEN4 sarebbe invece da valutare in seconda linea per fenotipi MEN-1 simili, in assenza di mutazioni accertate del gene MEN1.

La risposta corretta è pertanto la n. 4. Mutazioni del gene AIP rappresentano la causa più frequente di acromegalia familiare e si associano ad un comportamento clinico più aggressivo della malattia. In caso di mutazione confermata all'indagine molecolare, si raccomanda lo screening genetico dei parenti di primo grado del probando. Occorre tuttavia considerare come le mutazioni del gene AIP si associno ad una bassa penetranza (20-23%) e ad una possibile eterogeneità nella presentazione clinica, potendo sviluppare diverse tipologie di adenomi ipofisari anche all'interno della stessa famiglia.

La ricerca di mutazioni germinali del gene AIP si basa tradizionalmente su metodiche di sequenziamento diretto (metodo Sanger). Tuttavia, la recente diffusione di tecniche di sequenziamento in parallelo (Next Generation Sequencing, NGS) ha avuto un ruolo fondamentale in campo di ricerca, portando alla scoperta di nuovi geni implicati nella tumorigenesi ipofisaria. L’applicazione della tecnologia NGS, anche in pratica clinica, potrebbe consentire in futuro la caratterizzazione simultanea di più geni con risparmio in termini di tempo e costi per le indagini genetiche.

Bibliografia di riferimento