La Sindrome di Hirata (SH) è una rara causa di ipoglicemia caratterizzata dalla presenza di elevati livelli circolanti di insulina, positività di anticorpi anti insulina ed assenza di alterazioni a livello pancreatico in pazienti mai esposti ad insulina esogena. Il primo caso è stato descritto da Hirata nel 1970 (1) e da allora più di 400 casi sono stati riportati in letteratura con una significativa prevalenza nella popolazione giapponese (circa l’85% dei casi). In tale etnia, infatti, la SH rappresenta la terza più comune causa di ipoglicemia spontanea dopo l’insulinoma e le neoplasie extrapancreatiche. Può colpire uomini e donne in ugual misura con una prevalenza maggiore in pazienti con età superiore ai 40 anni. Può svilupparsi spontaneamente, talvolta in pazienti affetti da altre patologie autoimmuni o ematologiche (generalmente gammopatie monoclonali) o secondariamente all’esposizione a farmaci contenenti un gruppo sulfidrilico (in particolare metimazolo, tolbutamide, captopril, diltiazem, idralazina, isoniazide, imipenem, D-penicillamina, procainamide). Negli ultimi anni è stata riportata un’associazione tra SH ed esposizione ad acido alfa-lipoico, un integratore particolarmente utilizzato per il trattamento di neuropatia a diversa eziologia ed in particolare nelle forme diabetiche. Somministrato per os, l’acido α-lipoico viene ridotto ad acido diidrolipoico, contenente dei componenti sulfidrilici e dotato di capacità di proteggere le cellule dagli stress ossidativi (2). Nel nostro paese l’acido α-lipoico è probabilmente diventato la causa più comune di ipoglicemie autoimmuni. E’ stata evidenziata una stretta associazione tra possibilità di sviluppare tale condizione e specifici aplotipi del sistema maggiore di istocompatibilità, come ad esempio DR4, DRB1∗0403, DRB1∗0406 e DRB1∗0407.
I soggetti affetti da SH generalmente presentano sintomi di tipo adrenergico, ma talora possono essere le manifestazioni neuroglicopeniche a rappresentare la sintomatologia di esordio (3); l’ipoglicemia insorge prevalentemente nella fase post-prandiale, ma può comparire anche a digiuno.
L’eziopatogenesi di questa sindrome non è ancora completamente definita: possibile che in soggetti geneticamente predisposti, l’esposizione a farmaci contenenti gruppi tiolici determini una riduzione dei ponti-disulfidrilici che legano la catena A e B dell’insulina, rendendola più immunogena e pertanto favorendo la produzione di anticorpi specifici. E’ verosimile che le crisi ipoglicemiche siano scatenate dalla brusca dissociazione degli immunocomplessi circolanti (formati dall’associazione di insulina ed anticorpo anti-insulina) con improvvisa liberazione di elevate quantità di insulina biologicamente attiva, evento che ovviamente è più frequente nella fase post-prandiale (4). Tipicamente i livelli di insulinemia risultano molto elevati probabilmente per l’interferenza indotta sul dosaggio dalla presenza degli auto-anticorpi.
Il trattamento prevede il ricorso in primis a terapia corticosteroidea o nei casi più gravi a farmaci dotati di maggior potere immunosoppressivo come l’azatioprina. In casi estremi si può arrivare alla plasmaferesi (4). Generalmente di consiglia anche l’effettuazione di pasti piccoli e frequenti per prevenire eccessivi incrementi della glicemia e conseguentemente della produzione insulinica ed in tale ottica alcuni pazienti possono giovarsi dell’utilizzo di inibitori dell’α-glucosidasi intestinale.
Generalmente la SH va incontro ad una remissione spontanea, nella grande maggioranza dei casi (circa l’80%), entro 1-3 mesi dal suo esordio (5)
Il capitolo delle “ipoglicemie” è estremamente complesso anche per l’impossibilità di categorizzare in modo univoco sia dal punto di vista clinico, che per certi versi biochimico, le diverse patologie in grado di determinare un’ipoglicemia. Fatta tale premessa, nel tentativo di indirizzare il percorso diagnostico, il fatto che il paziente nel caso clinico descritto presentasse episodi ipoglicemici, sia a digiuno che in fase post-prandiale precoce, rendeva, da un lato meno verosimile l’ipotesi di forme di ipoglicemia reattiva (che generalmente si manifestano a distanza di 3-5 ore dal pasto), dall’altro non era francamente suggestivo per la presenza di un insulinoma, solitamente caratterizzato da episodi ipoglicemici a netta prevalenza durante il digiuno. Il quadro biochimico emerso e soprattutto i livelli significativamente più elevati di insulinemia rispetto al c-peptide, rappresentavano inoltre motivo per non considerare l’ipotesi di un insulinoma, solitamente caratterizzato da livelli insulinemici non superiori a 150 mU/L. Tutto ciò associato al dato anamnestico della precedente assunzione di integratore a base di acido alfa-lipoico, suggeriva l’ipotesi di una forma di ipoglicemia autoimmune che veniva pertanto confermata dal successivo dosaggio degli Ab antiinsulina.
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