per una Endocrinologia 2.0
 

Week Endo Quiz

 

Quiz Week Endo

QUIZ 78

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"Pericolo in vista"

Uomo di 57 anni.
Anamnesi patologica: Paziente HBV positivo in terapia con entecavir. Nel Febbraio 2007 asportazione di melanoma nodulare ulcerato alla coscia destra con metastasi linfonodali inguinoiliache ed otturatorie destre. In seguito a recidiva di malattia esegue nel 2011 elettrochemioterapia locale e negli anni successivi terapia con Cobimetinib e Verumafenib. Per progressione della malattia inizia a Marzo 2017 trattamento con Nivolumab.

Dopo due settimane dall’inizio della terapia con Nivolumab, si presenta al controllo ambulatoriale esibendo i seguenti esami ematochimici: TSH 0,003 microU/ml (0.4-5,5), FT4 1.7 ng/dl (0.7-1.7), FT3 4,8 pg/ml(1,3-3,7), glicemia 107 mg/dl (70-100), sodiemia 140 mEq/l (136-146), potassiemia 4.4 mEq/l (3.5-4.5), emocromo nella norma.

E.O.: Peso: 88,3 kg; Altezza: 175 cm; BMI: 29,3 Kg/m2; PA 120/70 mmHg; F.C.: 80 bpm; attività cardiaca ritmica; fini tremori alle mani. Tiroide di dimensioni e consistenza aumentata, non dolente; non noduli palpabili, né adenopatie loco-regionali di rilievo.
 
 

Considerando il particolare contesto clinico, quali ulteriori indagini eseguiresti ?

Risposte
1) Ripetere esami di funzionalità tiroidea ed eseguire una ecografia tiroidea.
2) Scintigrafia tiroidea con curva di iodocaptazione, TRAB, AAT, AbTPO.
3) Scintigrafia tiroidea con curva di iodocaptazione, TRAB, AAT, AbTPO, Ecografia tiroidea, Cortisolo,IGF1,Testosterone,LH, FSH, PRL.
4) Scintigrafia tiroidea con curva di iodocaptazione, TRAB, AAT, AbTPO ed RMN ipofisi.


La risposta corretta è la risposta numero: 3

Risposta Corretta Nr. 3

Scintigrafia tiroidea con curva di iodocaptazione, TRAB, AAT, AbTPO, Ecografia tiroidea, Cortisolo, IGF1,Testosterone,LH, FSH, PRL.

  • perchè
L’immunoterapia sblocca i fisiologici freni molecolari, noti come “checkpoint inhibitors” del sistema immune. Le vie CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) e PD-1 (programmed cell-death-protein-1) sono due delle numerose vie di checkpoint immunitario che svolgono un ruolo cruciale nel controllo delle risposte immunitarie mediate dalle cellule T. Ipilimumab, il primo di questa classe di farmaci ad essere utilizzato, è un anticorpo monoclonale IgG1 umano che lega e inibisce CTLA-4. Il Nivolumab, entrato nell’utilizzo clinico nel 2015, è invece un anticorpo monoclonale anti-PD1 (1,2).

In questo caso clinico, eseguire la scintigrafia tiroidea con curva di iodocaptazione, insieme al dosaggio degli anticorpi anti-tiroide, ci permette di eseguire una diagnosi differenziale tra una tireotossicosi da tiroidite subacuta silente e un Morbo di Basedow. L’ecografia tiroidea serve ad identificare la presenza di patologia nodulare e soprattutto, mediante la funzione ecocolordoppler, valutare la vascolarizzazione della ghiandola, elemento utile nella diagnosi differenziale tra un tiroidite subacuta silente ed un Morbo di Basedow.

Poichè l’uso dell’immunoterapia comincia ad essere diffuso, registrando un forte incremento di eventi avversi endocrini, sono stati proposti degli algoritmi che suggeriscono di valutare la funzionalità endocrina prima dell’inizio di tali terapie (dosaggio di: TSH, FT4,Cortisolo, IGF1, Estradiolo/Testosterone, LH, FSH, PRL).
Questi dosaggi, in assenza di segni clinici, vanno ripetuti dopo 8 e 16 settimane di trattamento (3).
Una recente review riporta un tasso di eventi avversi endocrini con questi farmaci intorno al 14,4%. In particolare, il coinvolgimento tiroideo si ha nel 13,1 %, sia con ipotiroidismo che con ipertiroidismo. L’ipofisite e l‘adrenalite sono meno frequenti, con un tasso di incidenza dello 0,6%.
Sono stati descritti inoltre alcuni casi di diabete mellito tipo 1, con prevalenza stimata <1% (4,5). In letteratura sono descritti numerosi casi di tiroidite subacuta silente, dopo somministrazione di anti-PD1, che si manifesta all’esordio con tireotossicosi, per poi evolvere in ipotiroidismo. Recenti evidenze sperimentali suggeriscono che la tiroide esprima PD-L1 e PD-L2 e pertanto la somministrazione di un anti-PD1 è in grado di innescare l’autoimmunità tiroidea con meccanismo complemento-mediato.

Similmente, l’ipofisi esprime CTLA-4 e questo spiegherebbe il maggior tasso di ipofisite osservato con l’Ipilimumab. Il periodo di insorgenza dei disturbi tiroidei ed ipofisari è intorno al 2°-4° ciclo di terapia, anche se ci sono studi che li osservano dopo 3 anni dal termine della terapia (6,7).
 

Bibliografia di riferimento

  1.  Wang, X.B.,Zheng, C.Y.,Giscombe, R.et al. Regulation of surface and intracellular expression of CTLA-4 on human peripheral T cells. Scandinavian Journal of Immunology, 54,453–458. (2001)
  2. Pardoll, D.M.The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. D.M (2012) Nature Reviews Cancer,12,252–264.
  3. M.N Joshi , B.C. Whitelaw,; M.T.P. Palomar, ; Y. Wu,; P.V. Carroll. Immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis and endocrine dysfunction: clinical review. ClinEndocrinol (Oxf). 2016 Sep;85(3):331-9. doi: 10.1111/cen.13063. Epub 2016 Apr 13.
  4.  M. Sznol et al. Endocrine-related adverse events associated with immune checkpoint blockade and expert insights on their management . Cancer Treatment Reviews 58 (2017) 70–76
  5. Gauci ML, Laly P, Vidal-Trecan T et al. Autoimmune diabetes induced by PD-1 inhibitor— retrospective analysis and pathogenesis: a case report and literature review Cancer Immunology, Immunotherapy, November 2017, Volume 66, Issue 11, pp 1399–1410 Epub 2017 Jun 20.
  6. Chalan P, Di Dalmazi G, Pani F, De Remigis A, Corsello A, Caturegli P. Thyroid dysfunctions secondary to cancer immunotherapy. J Endocrinol Invest. 2018 Jun;41(6):625-638. doi:
    10.1007/s40618-017-0778-8. Epub 2017 Dec 13.
  7. Yamauchi I1, Sakane Y1,2, Fukuda Y1, Fujii T1, Taura D1, Hirata M1, Hirota K1, Ueda Y1, Kanai Y1, Yamashita Y1, Kondo E1, Sone M1,Yasoda A1, Inagaki N. Clinical Features of Nivolumab-Induced Thyroiditis: A Case Series Study. Thyroid. 2017 Jul;27(7):894-901. doi: 10.1089/thy.2016.0562. Epub 2017 Jun 21.


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