La TIO è una sindrome osteometabolica paraneoplastica rara (400 casi pubblicati), dovuta alla secrezione da parte di piccoli tumori mesenchimali di FGF-23 con conseguente iperfosfaturia e ipofosfatemia. Inoltre, l’FGF-23, riducendo l’espressione della 1-alfa idrossilasi renale ed aumentando quella della 24-idrossilasi renale, determina anche una riduzione dei livelli di 1-25 diidrossivitamina D. (1)
Si tratta di tumori mesenchimali a crescita lenta, nel 95% dei casi benigni, a partenza da tessuti molli (55%) o dall’osso (40%). (2)
La clinica è aspecifica con dolori ossei, debolezza muscolare progressiva fino all’allettamento e fratture multiple. (3)
La malattia deve essere sospettata per la presenza dei suddetti sintomi associati all’ipofosforemia e iperfosfaturia. Altre alterazioni biochimiche sono: concentrazioni basse o normali di 1-25 diidrossivitamina D, ALP aumentata, FGF-23 inappropriatamente elevato mentre calcemia e PTH si mantengono solitamente in range.
La diagnosi di localizzazione è spesso difficile e richiede anni in quanto si tratta di lesioni di piccole dimensioni, che possono localizzarsi potenzialmente ovunque anche se le sedi più frequenti sono soprattutto le estremità, la zona testa/collo o la mandibola. Difficilmente questi tumori sono localizzati con le classiche tecniche di imaging; è raccomandato un approccio diagnostico integrato, che combini imaging anatomico e funzionale. Attualmente la tecnica che ha mostrato maggiore sensibilità e specificità è risultata essere la 68 Ga-DOTA-PET/CT. (4)
Il trattamento risolutivo è l’asportazione chirurgica della lesione con ampio margine di resezione, che permette la normalizzazione del quadro biochimico con miglioramento e progressiva normalizzazione del grado di mineralizzazione ossea. Purtroppo, nel caso della paziente questa opzione non è percorribile, dati i precedenti tentativi fallimentari e la stretta vicinanza della lesione a una radice nervosa (risposta 1 non corretta).
Il burosumab è un anticorpo monoclonale umano diretto contro l’FGF-23, già approvato per i rachitismi ipofosfatemici X-linked (XLH) (5,6).
Da luglio 2022 è stato approvato anche come trattamento dei tumori mesenchimali fostaturici in cui non sia possibile asportare o individuare il tumore alla base della patologia, rendendolo la giusta opzione terapeutica per questa paziente (risposta 2 corretta). La dose iniziale raccomandata negli adulti è di 0,3 mg/kg di peso corporeo somministrati sottocute ogni 4 settimane. Dopo l’inizio del trattamento, il fosfato sierico deve essere misurato 2 settimane dopo ciascuna dose per i primi 3 mesi di trattamento: se in range si mantiene la stessa dose, se è al di sotto dell’intervallo di riferimento la dose può essere aumentata gradualmente (7,8).
L’ottimizzazione della terapia medica con fosfato e calcitriolo poteva essere un’opzione prima dell’approvazione di burosumab. La terapia convenzionale determina un miglioramento della sintomatologia mentre con il burosumab è stato anche evidenziato un miglioramento del quadro biochimico e possibile riduzione del rischio fratturativo (9). Sono anche da considerare i possibili effetti negativi della terapia suppletiva a lungo termine come ipercalcemia, calcolosi renale, nefrolitiasi e sintomatologia diarroica. È riportata inoltre un’aumentata incidenza di iperparatiroidismo dopo prolungato trattamento con fosforo (risposta 3 non corretta).
Infine, l’alendronato non è un’opzione terapeutica valida. Infatti, la fragilità ossea dovuta all’osteomalacia è conseguente in modo preponderante al deficitario apporto di calcio e fosfato nei siti di rimodellamento osseo; vi è soprattutto un difetto della mineralizzazione ossea. L’alendronato, e in genere i bisfosfonati, possono aggravare la condizione di fragilità in questi casi e anche provocare ipocalcemia (10) (risposta 4 non corretta).

AutoriFederica Fraire.
S. C. di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo U. A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino, presidio Molinette Università di Torino
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