la sindrome da resistenza ai GC generalizzata è una rara sindrome per lo più su base genetica, correlata a mutazione con perdita di funzione a carico del gene NR3C1 che codifica per il recetore dei glucocorticoidi, il quale determina una riduzione della sensibilità periferica agli stessi, con conseguente aumento compensatorio dell’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Può avere un’ereditarietà autosomica recessiva o dominante, ma può anche potenzialmente presentarsi in maniera sporadica a seguito di mutazioni de novo. Nell’ambito della sindrome, a seconda delle basi molecolari, vi è un’ampia gamma di presentazioni cliniche, da forme paucisintomatiche, a forme severe con esordio pediatrico. Raramente i pazienti presentano sintomi severi da deficit di GC, l’unica manifestazione può essere la fatigue, probabilmente correlata ad un deficit relativo di GC, non compensato dall’iperattivazione dell’asse. Si ritiene che l’aumento dei livelli di ACTH favorisca: l’iperplasia surrenalica bilaterale, presente nel l’81% dei soggetti, l’aumentata produzione di steroidi con attività mineralcorticoide, tra cui cortisolo, desossicorticosterone e corticosterone con conseguente sviluppo di ipertensione arteriosa ed ipokaliemia (presente in circa la metà dei casi) e l’aumentata produzione androgenica (DHEAS, androstenedione) con sintomi da virilizzazione nella donna, variabili da genitali ambigui a pubarca precoce e/o ad acne, irsutismo, oligo-amenorrea ed infertilità, sintomi presenti in circa il 76% dei soggetti affetti. Verosimilmente, i meccanismi sottostanti sono più complessi, considerando che in alcuni casi, come nella nostra paziente, i valori di ACTH non sono particolarmente aumentati.

Dal punto di vista biochimico questa sindrome si associa ad un quadro di ipercortisolismo con valori di ACTH inappropriatamente alti o normali in virtù del ruolo compensatorio. Per quanto la secrezione di cor??solo sia setata su valori assoluti più elevati, due aspetti fondamentali della sua fisiologia sono preservati: ritmicità circadiana (cortisolemia ore 08:00 / 23:00) e modulabilità in corso di test dinamici. La differente risposta ai test DEX+CRH e DST 8 mg prolungato è spiegata dal fato che la resistenza recetoriale viene vinta solo in presenza di dosi elevate di steroide esogeno e dopo esposizione prolungata.

Dal punto di vista clinico non sono presenti né le stigmate tipiche della sindrome di Cushing, né le sue complicanze glicometaboliche e osteometaboliche: anzi, l’eccesso di androgeni esercita un effeto protettivo nei confronti del deterioramento della densità minerale ossea.

La risposta n° 3 è sicuramente sbagliata in considerazione dei livelli inappropriati di ACTH e della modulabilità del cortisolo da parte del CRH. Analogamente, la risposta al test DEX+CRH esclude uno pseudocushing (risposta n° 4 sbagliata). La diagnosi differenziale più complessa è certamente quella con la malattirf a di Cushing (risposta 1), condizione anch’essa in cui la secrezione eccessiva di cortisolo conserva un certo grado di modulabilità da parte degli stimoli esterni. In questo caso, l’elemento discriminante è rappresentato dalla preservazione del ritmo circadiano del cortisolo, che fa propendere per la risposta 2. Nel sospeto di sindrome da resistenza ai GC, viene proposto di sotoporre i parenti di I grado al test DST 1 mg. Tutavia, considerando la presenza di forme non familiari, secondarie a mutazioni de novo, in caso di forte sospeto clinico lavori più recenti consigliano anche l’esecuzione dell’indagine genetica volta alla ricerca di mutazioni a carico del gene NR3C1. Il tratamento della resistenza ai GC si basa sulla somministrazione di steroidi a lunga durata d’azione in grado di sopprimere l’ACTH.

Bibliografia di riferimento

Autori
Chiara Lopez
chiara.lopez@fastwebnet.it
Mirko Parasiliti-Caprino
mirko.parasiliticaprino@unito.it
S.C. Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo U. Dipartimento di Scienze Mediche Università degli Studi di Torino
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