Il Signor Mauro, di anni 87, veniva ricoverato presso il Reparto di Neurologia per un quadro di
paraplegia degli arti inferiori, esordita quattro mesi prima come ipostenia, poi evoluta in paraparesi
ingravescente fino alla completa immobilità. In anamnesi si segnalavano: ipertensione arteriosa e
ipertrofia prostatica. Venivano eseguite una RM e una TC toraco-addominale con mdc con riscontro di
multipli crolli vertebrali con diffuso rimaneggiamento osseo a carattere osteolitico e grossolano
rimaneggiamento osteo-strutturale a carico dell’osso iliaco di destra di 8×4 cm, associato a
componente solida a livello dei tessuti molli limitrofi. Per il riscontro biochimico di elevati livelli di PSA
pari a 89.4 ng/ml (v.n. 0 – 4), il caso veniva discusso in sede multidisciplinare presso PDTA urologico
ma, viste le caratteristiche radiologiche a livello vertebrale (lesioni litiche) e l’assenza di aspetti
patologici prostatici alla TC, si concludeva per scarsa probabilità di una neoplasia prostatica come
tumore primitivo e veniva data indicazione ad eseguire una biopsia a livello della lesione iliaca destra.
Per le metastasi vertebrali con compressione del midollo spinale, dopo aver escluso l’opzione
neurochirurgica, si eseguiva un trattamento radiante su D8-D10 a scopo palliativo. Successivamente,
per riscontro biochimico di ipofosfatemia, veniva richiesta una consulenza endocrinologica. Gli esami
ematochimici eseguiti mostravano: livelli di fosforo < 1 mg/dl (v.n. 2.5 – 4.5), livelli di calcemia corretta
per albuminemia pari a 8.7 mg/dl (v.n. 8.5 – 10.5), normali livelli di PTH pari a 83 pg/ml (v.n. 12 – 88),
ridotto rapporto tra il grado massimo di riassorbimento tubulare di fosfato e la velocità di filtrazione
glomerulare (TmPO4/GFR), pari a 0.857 mg/dl (v.n. 3.3 ± 0.3), ed elevati livelli di FGF23 pari a 1716
pg/ml (v.n. 23.2 – 95.4). Alla luce di tali esami, veniva posta diagnosi di osteomalacia tumore indotta
(TIO). Veniva eseguita PET con Ga-DOTATOC che mostrava l’incremento di fissazione del radio
composto a carico del rimaneggiamento osteolitico del rachide, con area di maggiore captazione in
corrispondenza dell’osso iliaco di destra. L’esame istologico della biopsia mostrava elementi epiteliali
carcinomatosi atipici di possibile origine prostatica. Si poneva, quindi, la diagnosi di neoplasia
prostatica metastatica a verosimile differenziazione neuroendocrina, come causa della TIO.
Risposte
Terapia con fosfato e calcitriolo
Perchè:
L’osteomalacia tumore indotta (TIO) o osteomalacia oncogenica è una sindrome paraneoplastica rara causata dall’ipersecrezione di fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23) ed altri fattori fosfaturici, nella maggior parte dei casi dovuta a un tumore mesenchimale benigno, spesso di piccole dimensioni ed a lenta crescita. L’eccesso di FGF23 e, meno comunemente, di altre fosfatonine, provoca l’incremento dell’escrezione renale di fosforo e tramite l’inibizione dell’attività biologica dell’1-alfa idrossilasi e quindi la riduzione dei livelli di 1,25(OH)2D3, ne riduce anche l’assorbimento intestinale, determinando un quadro biochimico di grave ipofosfatemia simile a quello che si osserva nelle forme genetiche di rachitismo ipofosfatemico. Nell’adulto si manifesta con una debilitante ipostenia muscolare, dolori muscolo-scheletrico diffusi e fratture da fragilità, dovute a ridotta mineralizzazione ossea e alterata microarchitettura ossea. Questi tumori esprimono in genere recettori per la somatostatina e le tecniche di immagine funzionale leganti tali recettori come la TC/PET con 68Ga-DOTATOC total body fatta dal nostro paziente hanno la maggiore sensibilità diagnostica. La terapia preferibile è quella chirurgica, l’unica curativa che porta a normalizzazione dei livelli di FGF23 ma questa è possibile solo se il tumore viene localizzato ed è completamente asportabile con larghi margini di resezione, qualsiasi residuo tumorale anche piccolo potendo causare persistenza del quadro clinico. Se il tumore non è localizzabile o come nel nostro caso non è completamente resecabile, un notevole miglioramento sintomatologico può essere ottenuto con terapia medica a base di fosfato e calcitriolo. L’80% dei casi di TIO è dovuto a piccoli tumori benigni ossei o dei tessuti molli a lenta crescita, in cui il problema è più quello della localizzazione che non dell’asportazione completa, solo in una minoranza di casi questi tumori mesenchimali hanno localizzazioni multiple o sono maligni e ancor più raramente la sindrome è dovuta ad una produzione ectopica di FGF23 da parte di altre neoplasie maligne in fase avanzata metastatica soprattutto prostatiche e polmonari come nel caso del Signor Mauro. In tale contesto il trattamento principale è quello della specifica neoplasia primitiva che nel caso in esame in una fase così avanzata non prevede l’asportazione chirurgica del tumore primitivo né tantomeno di una sua metastasi. L’opzione chirurgica della sola lesione iliaca risulterebbe pertanto poco utile e certamente non curativa (risposta N. 1 errata). A questo si aggiunga il fatto che le condizioni generali del paziente e la sua scarsa prognosi ne controindicavano comunque l’intervento chirurgico.
Alla luce del quadro neoplastico avanzato sottostante e delle condizioni generali del paziente, la terapia di prima scelta per il quadro di osteomalacia in questo caso è rappresentata, dunque, dalla somministrazione di fosfato e di calcitriolo, in grado di determinare una normalizzazione dei parametri biochimici alterati, una remissione della sintomatologia e una riduzione della morbilità legata all’osteomalacia (risposta N. 3 corretta). Nel nostro caso è stata infatti avviata dapprima una terapia endovenosa con esafosfina, che è stata successivamente sostituita da una terapia orale con fosfato (soluzione di Joulie) fino al dosaggio di 4 g al giorno, in associazione a una terapia orale con calcitriolo al dosaggio di 2 mcg al giorno, con raggiungimento di livelli di fosfatemia pari a 2.5 mg/dl.
L’iperproduzione di FGF23 non determina solo ipofosfatemia, ma come sottolineato provoca anche una riduzione della sintesi di vitamina D attiva, con conseguente osteomalacia. In questo contesto, l’integrazione con calcio e colecalciferolo è un supporto che deve essere considerato, ma non è sufficiente di per sé a determinare una normalizzazione dei parametri biochimici e una remissione clinica della malattia; è dunque da intendersi in aggiunta alla terapia con fosfato, che rimane la prima linea terapeutica (risposta N. 2 errata).
Recentemente AIFA ha approvato la rimborsabilità di burosumab, anticorpo monoclonale anti-FGF23, per il trattamento dell’ipofosfatemia nella TIO associata a tumori mesenchimali fosfaturici, nei casi in cui non siano resecabili o localizzabili. Questo farmaco ha dimostrato, infatti, di ripristinare i livelli di fosforo, di ridurre il dolore e di migliorare la funzione fisica del paziente, ma ovviamente non di arrestare la crescita tumorale. In Italia, tuttavia, non è stato purtroppo approvato il suo impiego in caso di TIO associata a un tumore non mesenchimale, come nel caso riportato (risposta N. 4 errata).
BIB LIOGRAFIA
AUTORI
Elettra Santamarianova
Maria Rosaria Ambrosio
mbrmrs@unife.it
UO di Endocrinologia e Malattie del Ricambio UOL Sezione di Endocrinologia Medicina Interna e Geriatria, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Ferrara
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