Anna, 52 anni, viene inviata presso il nostro ambulatorio per avvio di terapia antiriassorbitiva ossea in corso di blocco ormonale adiuvante per carcinoma della mammella. Anna ha familiarità per osteoporosi ma non per fratture da fragilità; non fuma; pratica attività fisica regolare. Assume discrete quantità di latticini. Peso 80 Kg, h 160 cm, BMI 31.3 Kg/mq. Ha in corso supplementazione con calcio carbonato 1000 mg/die e colecalciferolo 25.000 UI 1 fl/mese. Anna ci riferisce una pregressa frattura di polso a 47 anni (non chiaramente atraumatica) e problematiche dentarie sin dalla giovane età. Porta in visione i seguenti esami: emocromo, creatinina, AST/ALT/GGT e glicemia di norma, ALP 26 UI/l (33-98), 25(OH)D 32.6 ng/ml. Alla DXA: T-sc -1.0 su Fneck, -0.4 su Ftot, -1.4 su L1-L4, TBS 1.363 (> 1.310). Nel sospetto di ipofosfatasia e per escludere altre possibili cause di riduzione dell’ALP richiediamo nuovi EE coni seguenti risultati: calcemia 9.3 mg/dl (8.5-10.4 ), fosforemia 3.9 mg/dl (2.5-4.5), calciuria 24ore (327 mg, vn per il peso < 320 mg), ALP 17 UI/l (33-98), fosfatasi alcalina ossea 4.3 mcg/l (5-25), vit B6 18.7 ng/ml (8.7-27.2), PTH 18.3 pg/ml (6.5-36.8), non CM al QPE, VES di norma, eutiroidismo; non deformità alla morfometria vertebrale.
In accordo con il genetista la paziente viene sottoposta ad analisi NGS del gene ALPL che identifica la seguente variante patogenetica in eterozigosi: c.1171C>T; p.Arg391Cys (NM_000478.6). Tale variante è stata descritta inizialmente in forma biallelica in associazione a ipofosfatasia infantile a trasmissione autosomica recessiva e più recentemente anche in forma monoallelica (come identificata nella signora Anna) con trasmissione autosomica dominante, associata a ipofosfatasia dell’adulto caratterizzata da riduzione dell’attività della fosfatasi alcalina, aumentata fragilità scheletrica e problematiche dentarie.
Risposte
si prosegue al momento con la supplementazione calcio-vitaminica riducendo il calcio carbonato a 500 mg/die e si monitora in tempi stretti densitometria e morfometria;
Perchè:
L’ipofosfatasia (HPP) è una rara malattia metabolica ereditaria che colpisce le ossa e i denti dovuta a mutazioni “loss of function” nel gene che codifica per la fosfatasi alcalina non tessuto specifica (TNSALP). Questo enzima ha tre principali substrati: pirofosfato inorganico, piridossal-5-fosfato (la forma attiva della vitamina B6), fosfoetanolamina. Sono state identificate più di 400 varianti patogenetiche. La presentazione clinica è estremamente variabile e dipende dall’attività enzimatica residua, i pazienti con forme più severe presentano una grave demineralizzazione ossea, ipoplasia polmonare, insufficienza respiratoria e convulsioni responsive alla vitamina B6. Altre manifestazioni sono nefrocalcinosi, condrocalcinosi e deformità scheletriche. Nelle forme più lievi si ha aumentata fragilità scheletrica e problematiche dentarie. In presenza di basse concentrazioni ematiche di ALP bisogna escludere come altre possibili cause farmaci antiriassorbitivi, eccesso di vitamina D, chemioterapia, ipoparatiroidismo, mieloma, chirurgia maggiore, traumi. La diagnosi richiede l’integrazione di clinica, esami di laboratorio e radiologici, l’analisi del DNA identifica la variante patogenetica del gene ALPL. Nel caso di Anna i valori di ALP evidentemente ridotti in due occasioni, le riferite problematiche dentarie e l’esclusione di altre possibili cause ponevano il sospetto di ipofosfatasia e, in accordo con il genetista, si è proceduto con il test molecolare. Di recente l’International Working Group sull’HPP ha suggerito dei criteri che ci guidano nella diagnosi, un problema rilevante infatti è la diagnosi tardiva delle forme adulte misconosciute che espone il paziente adulto con storia di fragilità scheletrica al rischio di essere trattato in maniera impropria con farmaci antiriassorbitivi, che peggiorano il sottostante difetto di mineralizzazione incrementando il rischio di fratture, in particolare femorali atipiche. La risposta n.2 è quindi errata.
Secondo le LG AIOM la terapia con farmaci inibitori del riassorbimento osseo per la prevenzione primaria delle fratture ossee dovrebbe essere presa in considerazione sin dall’inizio della terapia ormonale adiuvante a prescindere dal dato densitometrico. Nel caso specifico di Anna però la valutazione dell’ALP prima dell’avvio della terapia antiriassorbitiva è stata dirimente ed ha impedito di iniziare una terapia potenzialmente dannosa che avrebbe incrementato invece di ridurre il rischio di fratture in una paziente con ipofosfatasia. Peraltro, va ricordato che le varie linee guida internazionali non sono pienamente concordi sui criteri di elezione a trattamento osteoprotettivo nelle pazienti in blocco ormonale. In particolare, secondo l’algoritmo proposto dalle LG ESMO sulla CTIBL (cancer therapy induced bone loss), la terapia antiriassorbitiva è suggerita in caso di T-score <-2 o <-1.5 con fattori di rischio; Anna ha come valore più basso di T-score -1.4 pertanto, visto il quadro clinico complessivo, può essere accettabile il suggerimento di proseguire con la sola supplementazione calcio-vitaminica, riducendo però il dosaggio del calcio carbonato (in accordo alle linee guida e considerando la lieve ipercalciuria) mantenendo uno stretto monitoraggio clinico, dei parametri densitometrici e morfometrici. Inoltre si potrebbe considerare, sia da subito o in caso di peggioramento densitometrico / comparsa di fratture da fragilità, di discutere con l’oncologo la possibilità di sostituire l’inibitore dell’aromatasi con il tamoxifene, SERM con attività agonista sull’osso che non risulta associato ad aumentato rischio fratturativo nella donna in post-menopausa. Ad oggi non c’è un trattamento specifico per la gestione della fragilità ossea nell’adulto con HPP; in generale bisogna trattare il deficit di calcio e di vitamina D per prevenire l’iperparatiroidismo, incoraggiare l’attività fisica a basso impatto, suggerire la presa in carico odontoiatrica in caso di problematiche dentarie. In letteratura sono descritti alcuni casi di pazienti adulti con ipofosfatasia e fratture da fragilità trattati con teriparatide con effetti positivi sul consolidamento delle fratture e sul dolore osseo. Nel caso di Anna però non sono presenti al momento fratture da fragilità e in ogni caso la malattia oncologica attiva ci fa escludere l’opzione n.4.
Asfotase alfa è un farmaco sottoposto a monitoraggio AIFA, l’indicazione rimborsata dal SSN è per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti affetti da ipofosfatasia ad esordio pediatrico entro i 6 mesi di età e in quei pazienti che pur avendo un esordio pediatrico più tardivo (≥6 mesi di età, <18 anni) sono affetti in forma severa. Anna non presenta i criteri di eleggibilità al trattamento, pertanto la risposta n.1 è da escludere perché il costo proibitivo del farmaco sarebbe a totale carico della paziente. Da considerare anche che non c’è un consenso univoco sul beneficio della terapia enzimatica sostitutiva nelle forme ad esordio adulto anche se alcuni studi hanno dimostrato effetti positivi sulla guarigione delle pseudofratture, sulla mineralizzazione ossea, sul dolore muscolo-scheletrico non responsivo agli oppioidi, sulla condrocalcinosi con dolore intrattabile.
BIBLIOGRAFIA
AUTORI
Michela Presti – Dipartimento di Scienze mediche, Università degli Studi di Torino.
E-mail : michela.presti@unito.it
Marco Barale – SCDU Endocrinologia Oncologica, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino.
E-mail marco.barale@unito.it
Proponente
Francesco Carlo Felicetti, MD, PhD
E-mail: ffelicetti@cittadellasalute.to.it