La Signora Rita di 83 anni viene ricoverata presso il Reparto di Gastroenterologia per riscontro di ipoglicemia grave sintomatica esordita con perdita di coscienza a domicilio insorta nelle prime ore del mattino. Da circa 6 mesi la paziente presentava astenia ingravescente con riscontro di anemia normocitica persistente (Hb 11 g/dl, controllo dopo 3 mesi di supplementi marziali Hb 9,8 g/dl) e ipokaliemia (K 3.0 mmol/l). Concomitante riscontro di ipoglicemia (glucosio 42 mg/dl) agli esami, non ulteriormente indagata.
Qualche settimana precedente al ricovero episodi di astenia e confusione mentale al mattino regrediti dopo colazione.
In anamnesi inoltre si evidenziava ipertensione arteriosa, ma non diabete mellito, assente consumo di alcool, pregressa infezione da Sars COV2 2 anni prima complicata da pneumotorace. Nel 2020 intervento di endoarterectomia per stenosi carotidea. Farmaci assunti : calcio-antagonista, statina e vitamina D.
Alla visita la paziente si presentava vigile, orientata, normotesa con esame polmonare e cardiaco nei limiti di norma. Addome disteso, peristalsi presente, palpabile massa in fossa iliaca destra.
Al ricovero sono stati effettuati i seguenti esami ematochimici: glucosio 45 mg/dl, Insulina <0,05 mU/L, c-peptide 0,1 ng/ml, GH 0,22 mcg/l, IGF1 7,28 (8-26) nmol/L. ACTH 35 pg/mL, Cortisolo 13,5 mcg/dl. Hb 8,6 g/dl, creatinina 1.1 mg/dl (eGFR 41 ml/min), potassio 3 (3.5-5) mmol/l, sodio : 138 (135-145) nmol/L. Esami di funzione epatica nella norma . Per mantenere valori glicemici maggiori di 70 mg/dl è stata iniziata infusione continua di soluzione glucosata al 10%.
Vista l’anemia e la massa palpabile è stata effettuata una TC addome che ha mostrato lesione nel tessuto adiposo mesenteriale con estensione di circa 20 centimetri, policiclica, priva di clivaggio con il cieco/colon ascendente; alcune lesioni in ambito peritoneale. Pancreas con infiltrazione adiposa, non lesioni epatiche.
Risposte
Si tratta di un’ipoglicemia non insulino-mediata sostenuta da una neoplasia probabilmente mesenchimale: indicato il debulking chirurgico per controllo a lungo termine della sindrome ipoglicemica
Perchè:
l’inquadramento eziologico iniziale degli episodi di ipoglicemia vera documentata con triade di Whipple soddisfatta in un paziente adulto non diabetico, dopo aver escluso possibili cause legate a farmaci o ad assunzione di alcool, si basa sulla determinazione della presenza o assenza di ipoglicemia iperinsulinemica. Nelle forme insulino-mediate, come le ipoglicemie con iperinsulinismo (più comune da insulinoma), gli episodi di ipoglicemia sono caratterizzati da insulina e c-peptide maggiori rispettivamente di 3 mU/L e di 0,6 ng/ml in corso di ipoglicemia (ipoglicemia iperinsulinemica).
La nostra paziente presentava episodi di ipoglicemia con insulina e c-peptide soppressi, quindi possiamo ragionevolmente escludere l’insulinoma, che rappresenta una delle principali cause di gravi ipoglicemie ripetute presenti anche a digiuno con sintomi di neuroglucopenia ma che si accompagnano ad inappropriata secrezione di insulina o di pro-insulina (le risposte 1 e 3 sono errate).
L’ipoglicemia paraneoplastica non insulino-mediata ( Nonislet cell tumor hypoglycemia, NICTH), nel paziente in apparente benessere, è una sindrome rara, solitamente causata dalla secrezione di ormoni in grado di legarsi ai recettori dell’insulina mimandone gli effetti (più frequentemente big-IGF2 o pro-IGF2, cioè IGF2 incompletamente processata) da parte di neoplasie di varia origine (tra cui tumori mesenchimali, sarcomi, fibromi pleurici, epatocarcinomi, carcinomi gastrici, del colon-retto e del surrene) (1). Dal punto di vista laboratoristico, come nel nostro caso, in corso di ipoglicemia l’insulina e il c-peptide sono soppressi. Può esserci ipokaliemia, come nella paziente descritta, probabilmente secondaria all’azione insulino simile della pro-IGF2 (3) e per lo stesso motivo i corpi chetonici sono soppressi per cui se si fosse dosato il beta-idrossibutirrato lo si sarebbe trovato basso. Nell’iter diagnostico devono essere escluse altre cause di ipoglicemia come l’insufficienza surrenalica, nel nostro caso non presente visti i valori di cortisolo sierico.
Nel primo caso descritto in un paziente con un voluminoso epatocarcinoma metastatico l’ipoglicemia era invece probabilmente dovuta ad aumentato consumo di glucosio da parte della enorme massa tumorale. Sono poi stati descritti casi simili oltre che in epatocarcinomi, in meningiomi, linfomi non-Hodgkin e feocromocitomi. In tali casi il consumo di glucosio eccessivo puo’ essere dimostrato dalla 18-F-FDG-PET che mostra elevato uptake nel tumore (2).
A ulteriore conferma diagnostica, nei casi dubbi, può essere effettuato – se disponibile -il dosaggio di pro-IGF2 che è alto e di IGF2 che può essere anche normale ma con aumento del rapporto IGF2/IGF1, particolarmente suggestivo se superiore a 10, dovuto ad inibizione della secrezione di GH da parte della pro-IGF2 con conseguente ridotta sintesi di IGF1. Data la difficolta del dosaggio dei pro-ormoni, ed i problemi di dosaggio delle IGF anche in assenza di tali reperti la diagnosi non può essere esclusa.
Gli obiettivi del trattamento, in questi casi, sono la gestione in acuto dell’ipoglicemia (con somministrazione di glucagone e infusioni di glucosio) ed il trattamento della neoplasia. La terapia medica di queste forme solitamente è scarsamente efficace e si fonda sull’utilizzo di steroide (30-60 mg/die di prednisone o equivalenti), il quale aumenta la clearance dell’IGF2 e ha effetti anti-insulinemici. Il diazossido, farmaco utilizzato comunemente nelle ipoglicemie iperinsulinemiche ha mostrato un’efficacia molto limitata. Gli analoghi della somatostatina di prima generazione non sono efficaci nel prevenire/correggere le ipoglicemie (1,4) (risposta 4 errata). Alcuni case-reports hanno però mostrato una risposta all’analogo di seconda generazione pasireotide (1, 5). Si preferisce oggi evitare la somministrazione di GH ad alte dosi , utilizzata in passato al fine di aumentare IGF-BP3 ed ALS tamponando così l’effetto della pro-IGF2, non sempre efficace, non priva di effetti collaterali e che aumentando anche le IGF1 potrebbe in teoria favorire la crescita tumorale. In alcuni casi resistenti è stata tuttavia utile data assieme al prednisone per controllare l’ipoglicemia e ridurre le dosi di steroide (1).
Il trattamento che può determinare una risoluzione a lungo termine degli episodi di ipoglicemia consiste nella riduzione della massa tumorale mediante debulking chirurgico o chemioterapia. La nostra paziente è stata sottoposta a intervento di asportazione della voluminosa massa che poi si è rivelata essere un GIST ileale a basso indice proliferativo (mitosi <1/10 campo). Successivamente la paziente non ha più presentato episodi ipoglicemici (risposta 2 corretta).
BIBLIOGRAFIA
Proponente : Maria Vittoria Davì, Verona, mail: davi.mariavittoria@gmail.com
AUTORE: Elia Piccinno, ENETS Center of Excellence
Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona
mail: elia.piccinno@aovr.veneto.it