Alessandra è una donna di 29 anni affetta da iperplasia surrenalica congenita (CAH) da deficit di 21-idrossilasi in forma classica senza perdita di sali (mutazione I172N del gene CYP21A2 in omozigosi). Alessandra è sottoposta a controlli endocrinologici regolari sin dalla prima infanzia, ed attualmente è in terapia con Idrocortisone a rilascio modificato. L’ultimo aggiustamento di dose risale a 6 mesi fa, quando la dose veniva ridotta da 20 a 15 mg/die per segni compatibili con sovradosaggio glucocorticoide (PA 135/85 mmHg, rubeosi del volto e aumento ponderale centripeto). In anamnesi concomita una tiroidite di Hashimoto in eutiroidismo.
Alessandra giunge alla visita di controllo riferendo amenorrea da circa due mesi; è preoccupata da questa novità, dal momento che con suo marito, Marco, avevano in programma di iniziare a cercare una gravidanza, e teme che le irregolarità mestruali possano compromettere un eventuale concepimento. Già alcuni anni prima Marco era stato sottoposto a test genetico ed era risultato portatore di variante V281L del gene CYP21A2 in eterozigosi (variante responsabile di CAH non classica). Nonostante la coppia fosse stata informata già all’epoca della necessità di counselling pre-concezionale, tale accertamento non era stato ancora effettuato. La valutazione clinica rileva benessere generale in assenza di segni e sintomi suggestivi di sovra- o sotto-sostituzione glucocorticoide: all’esame obiettivo, infatti, la pressione arteriosa risulta normalizzata (115/70 mmHg) la rubeosi al volto non è più presente e lo stato di irsutismo raggiunto negli anni successivi all’introduzione della nuova formulazione di Idrocortisone (Ferriman-Gallwey 20🡪11) risulta immodificato. Solo il peso corporeo risulta ulteriormente incrementato (+1,2 kg dall’ultima visita). Gli esami ematochimici effettuati la settimana precedente al controllo confermano l’ottimo compenso ormonale clinicamente rilevato, con 17-idrossiprogesterone 2,6 ng/mL (v.n. 0,1-2,3), DHEAS 150 mcg/dl (v.n. 99-340), androstenedione 0,6 ng/ml (v.n. 0,4-4,1), testosterone totale 0,9 nmol/L (v.n. 0,3-1,7), sodiemia 139 mEq/L (v.n. 135-145), potassiemia 4,2 mEq/L (v.n. 3,5-4,5), glicemia 87 mg/dL (v.n. 70-100), colesterolo totale 189 mg/dL (v.n. <200), trigliceridi 76 mg/dL (v.n. 70-170), HDL 60 mg/dL (v.n. >55), TSH reflex 1,500 mcIU/ml (v.n. 0,350-4,500). Si conferma la terapia in atto e, nel sospetto di gravidanza, si richiede dosaggio plasmatico della β-hCG: questa risulta positiva, con appropriato incremento dei livelli in due distinte determinazioni a distanza di 72 ore. La paziente viene subito inviata a visita ginecologica per eseguire ecografia transvaginale: questa documenta una gravidanza singola intrauterina evolutiva, con datazione corrispondente a circa 10 settimane di gestazione. Non rilevabili ecograficamente, a questo stadio, informazioni certe sul sesso fetale.
Risposte
Determinare il sesso fetale mediante non invasive prenatal test (NIPT) e proseguire uno stretto follow-up ostetrico-endocrinologico.
Perchè:
La CAH è un gruppo di disordini monogenici ad eredità autosomica recessiva e fenotipo estremamente variabile. L’entità delle manifestazioni cliniche, più grave nella forma classica (a sua volta tradizionalmente distinta in salt wasting e simple virilizing) e più lieve nella forma non classica, dipende dal grado di attività 21-idrossilasica (bassissimo/nullo, basso o parziale) che residua dalla combinazione di due mutazioni a carico del CYP21A2, ereditate o in omozigosi o in eterozigosi composta. In altri termini, l’espressione fenotipica è determinata dalla mutazione che compromette meno l’attività enzimatica. La coppia in esame è composta da Alessandra, affetta da forma classica simple virilizing, e Marco, portatore sano di variante connessa allo sviluppo di forma non classica: il rischio di trasmissione della malattia al nascituro è quindi pari al 50% e la forma sviluppata nella peggiore delle ipotesi sarà non classica, per eterozigosi composta delle mutazioni I172N e V281L. Sulla base di questa premessa, poiché l’esordio dell’eventuale malattia nel nascituro sarà tardivo e le manifestazioni tipiche pressoché esclusive della femmina, la strategia da adottare ad un’epoca gestazionale pari o successiva alle 10 settimane consiste nel determinare il sesso fetale mediante NIPT a scopo informativo e proseguire un attento follow-up ostetrico ed endocrinologico. Non sarà necessario modificare la terapia in atto per ragioni feto-relate, ma sarà opportuna la presa in carico della paziente presso un ambulatorio ginecologico dedicato alle gravidanze a rischio, in quanto la gestante affetta da CAH è a rischio di sviluppare diabete ed ipertensione gestazionali, nonché a rischio di insufficienza surrenalica durante il parto, evento da considerarsi equivalente ad una chirurgia maggiore ai fini della terapia sostitutiva.
Un assetto genetico come quello della coppia in esame rende superflua una diagnosi prenatale di CAH con metodiche invasive quali prelievo dei villi coriali a 10-13 settimane di gestazione o amniocentesi a 15-20 settimane di gestazione. Queste procedure, non scevre da complicanze, sono infatti raccomandate nella coppia a rischio di trasmettere una CAH classica (risposta 2 sbagliata) se non è stata eseguita la determinazione del sesso fetale tramite NIPT nel primo trimestre, o se questa abbia rilevato che il feto è femmina. In particolare, l’amniocentesi è raccomandata se il feto femmina all’ecografia del secondo trimestre presenta genitali maschili o atipici, affinché si possano escludere condizioni alternative alla CAH: se il feto non è affetto da CAH, infatti, l’aromatizzazione placentare degli androgeni materni previene efficacemente la virilizzazione della femmina.
La somministrazione alla gestante di desametasone (0,02 mg/kg pre-gestazionali suddiviso in 3 somministrazioni/die, max 1,5 mg/die) è indicata esclusivamente come terapia prenatale della CAH classica, allo scopo di prevenire la virilizzazione del feto femmina da essa affetto e non deve mai essere iniziata prima di porre diagnosi di malattia o, quanto meno, di cariotipo femminile sul feto (risposta 1 sbagliata). Questo perché, sebbene ad oggi non conclusivi, i dati a disposizione sugli outcome materno-fetali e gravidici di un trattamento con desametasone ne favoriscono i rischi piuttosto che i benefici. Per essere efficace nel prevenire la virilizzazione, infatti, la soppressione androgenica andrebbe intrapresa entro la 9^ (idealmente alla 6^-7^) settimana di gestazione, epoca in cui la differenziazione del tratto urogenitale è ancora modulabile. Tuttavia, all’atto pratico non è possibile determinare così precocemente il cariotipo e la presenza della malattia nel feto: se un trattamento intrapreso in modo appropriato ma tardivo è inutile, il trattamento precoce ed intrapreso in modo empirico è dannoso in 7 feti su 8 (maschi, femmine sane e femmine affette da CAH non classica). Nel caso della coppia in esame, il trattamento prenatale con desametasone sarebbe stato sia intrapreso relativamente tardi (diagnosi di gravidanza alla 10^ settimana gestazionale), sia inappropriato per l’assetto genetico atteso (CAH non classica vs portatore sano), con potenziali effetti deleteri sullo sviluppo neuro-cognitivo, sulle funzioni organo-metaboliche, sulla crescita a breve e lungo termine del nascituro, nonché sul decorso della gravidanza materna. Per tutte queste ragioni, le linee guida considerano il trattamento prenatale con desametasone ancora sperimentale e raccomandano che venga effettuato solo in centri selezionati, tramite protocolli approvati da Institutional Review Boards e solo se è possibile raccogliere gli outcome da un bacino di utenza sufficientemente esteso.Incrementare la terapia sostitutiva materna nel tentativo di ridurre l’esposizione fetale agli androgeni evitando al contempo gli effetti avversi potenzialmente legati all’utilizzo di uno steroide a lunga emivita ed elevata potenza, quale il desametasone, è un approccio privo di razionale fisiopatologico. Il desametasone è, infatti, l’unico farmaco con cui si può effettuare il trattamento prenatale della CAH, poiché, tra i glucocorticoidi, è il solo in grado di attraversare la barriera placentare senza essere inattivato dalla 11β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 (risposta 4 sbagliata). Aumentare la dose di idrocortisone abitualmente utilizzata da Alessandra per finalità non legate al suo specifico fabbisogno glucocorticoide avrebbe l’unico effetto di esporla ad un ulteriore incremento del rischio metabolico e cardiovascolare gravidanza-relato (diabete gestazionale, ipertensione e pre-eclampsia, obesità), nonché a complicanze peri-partum, quali parto pretermine, necessità di ricorrere al taglio cesareo, infezioni (in primis corionamnionite) e ritardo di guarigione delle ferite da parto, senza apportare alcun beneficio al feto.
BIBLIOGRAFIA
Autori del quiz:
Martina Paucchi* (martinapaucchi@virgilio.it)
Marianna Martino* (marianna.martino@ospedaliriuniti.marche.it)
*Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo A.O.U. delle Marche, Ancona
Proponente eventuale:
Marianna Martino
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo A.O.U. delle Marche, Ancona
marianna.martino@ospedaliriuniti.marche.it