Il contesto è quello dell’ambulatorio per la valutazione delle complicanze endocrine della beta-talassemia major in età adulta. Il primo paziente è Michele, un ragazzo talassemico di 30 anni da noi seguito per ipotiroidismo primario ed ipogonadismo centrale. La terapia in atto con levo-tiroxina e testosterone garantisce una adeguata sostituzione delle due citate ipofunzioni. Per quanto riguarda il resto della terapia, Michele è ovviamente un paziente politrasfuso di lunga data e sotto regolare trattamento ferrochelante con deferasirox. Negli ultimi controlli, l’emoglobina pre-trasfusionale è sempre risultata stabile, intorno ai 9 g/dl, e la risonanza magnetica T2 star (T2) ha mostrato un tempo di T2 epatico di 8.6 millisecondi, indicativo di un lieve sovraccarico marziale (circa 3-7 mg Fe/g di peso secco), mentre il tempo di T2* cardiaco, di 28 millisecondi, è da considerarsi normale. L’indice di massa corporea del paziente è pari a 24.8 kg/m².
Un paio di anni or sono, stante il riscontro di un valore di IGF-1 molto vicino al limite inferiore del range di norma (98 µg/l, v.n. per età: 95-290 µg/l), avevamo sottoposto il nostro paziente ad un test di stimolo per l’ormone della crescita (GH) con GHRH + arginina. Il picco di risposta era risultato pari a 13.4 µg/l, vale a dire in un range che corrisponde ad una condizione di deficit parziale di GH. Questa distinzione (deficit somatotropinico severo definito da valori di picco inferiori a 9 µg/l con indicazione a terapia sostitutiva e deficit parziale definito da valori di picco compresi tra 9 e 16.5 µg/l) è oggi poco usata in favore di una classificazione più semplice: presenza o assenza del deficit grave che può giovarsi di terapia sostitutiva. In ogni caso ed in considerazione del fatto che in pazienti adulti non talassemici è stata descritta una tendenza alla progressione da una condizione di deficit somatotropinico parziale a quella di deficit severo (1) e che i pazienti adulti talassemici con deficit di GH presentano un profilo lipidico e metabolico sfavorevole (2), fattore che rende la diagnosi importante, decidiamo di ritestare la risposta del GH nel nostro paziente, aspettandoci di cogliere un peggioramento della secrezione somatotropinica, anche a causa di una ipotizzabile accentuazione del sovraccarico marziale nel corso del tempo, nonostante la terapia ferrochelante. Osserviamo invece che il picco di risposta del GH ad un nuovo test con GHRH + arginina è pari a 19.8 µg/l, vale a dire normale. In occasione dell’esecuzione del secondo test i valori emoglobina e di ferritinemia appaiono comparabili con quelli misurati al momento del primo test; lo stesso dicasi per i livelli circolanti di testosterone ed IGF-1.
Risposte
Si tratta di un quadro del tutto plausibile, come emerge dalla letteratura, anche recente
Perchè:
Il raggiungimento dell’età adulta da parte dei pazienti affetti da talassemia major, reso possibile dal miglioramento delle terapie a disposizione, ha ancor più esteso l’interesse nei confronti delle complicanze endocrine di tale condizione clinica. Fra di esse, una delle più dibattute, in termini di prevalenza, diagnosi, conseguenze cliniche ed eventuale trattamento, è sicuramente il deficit somatotropinico.
E’ stato recentemente documentato, in una coorte relativamente numerosa di adulti affetti da morbo di Cooley, come la diagnosi di deficit di GH in questi particolari soggetti non possa basarsi sull’esecuzione di un unico test di stimolo. In questo studio (3) veniva studiato il comportamento del GH in risposta a due sessioni con lo stesso challenge farmacologico (GHRH + arginina), eseguite a circa due anni di distanza l’una dall’altra. In occasione del primo test si osservava una risposta insufficiente nel 16.25% (13 pazienti su 80), simile a quanto già descritto in passato (4). Ebbene, dei 13 pazienti che al primo test mostravano un deficit di GH, ben 11 presentavano una risposta normale a due anni di distanza, così che il deficit veniva confermato solo in 2 di essi. Tale osservazione ci suggerisce come un solo test di stimolo non sia sufficiente per una diagnosi certa di deficit somatotropinico nel paziente talassemico adulto. Tale osservazione assimilerebbe questa patologia ad altre condizioni, come il trauma cranico, in cui il ricorso a un doppio test è consigliato per una corretta diagnosi di deficit di GH (5,6). Nella stessa pubblicazione (3) l’utilizzo di due test di stimolo diversi (GHRH + arginina e glucagone) eseguiti in tempi ravvicinati in 91 pazienti adulti talassemici attestava una prevalenza di GHD attorno al 6%, molto vicina a quanto riportato in passato da Pincelli e coll. in un gruppo più piccolo di soggetti testati due volte (7).
Sebbene sia difficile spiegare la variabilità nel tempo delle risposte ai test di stimolo per il GH nel paziente adulto con morbo di Cooley (si possono ipotizzare variazioni del grado di siderosi non rilevabili dalle tecniche più comuni, di flogosi cronica, di ipossia, di funzione epatica o una combinazione di queste), rimangono i seguenti messaggi: il reale deficit somatotropinico nell’adulto talassemico sembra meno frequente di quanto precedentemente riportato e per la sua diagnosi sembrano essere necessari due test di stimolo. Va da sé che tutte queste considerazioni rendono errate le risposte diverse dalla 4. Quanto detto va contestualizzato nell’ambito delle linee guida nazionali e internazionali sulla gestione della talassemia e delle sue complicanze endocrine (8,9). Secondo tali raccomandazioni, la valutazione deve sempre iniziare dal dosaggio dell’IGF-1 sierico, considerato il test di primo livello: nel caso in cui l’IGF-1 risulti ridotto (di oltre due deviazioni standard) per età e sesso è indicato procedere con un test dinamico. Peraltro, come le stesse linee guida riconoscono, molti fattori diversi dal deficit di GH possono contribuire al deficit di IGF1 nel paziente talassemico: epatopatia, anemia cronica, aumento delle citochine infiammatorie, malnutrizione. D’altro canto, è anche vero che nei pazienti adulti non talassemici con deficit severo di GH i valori di IGF-1 non sono sempre ridotti al di sotto delle 2 SDS, pur essendo in genere nel range basso della norma, < 0 SDS (10), osservazione che ci aveva indotto a testare inizialmente il nostro paziente al di là delle linee guida . A complicare la fase diagnostica vi è poi l’impossibilità attuale di reperire il GHRH, che impedisce l’esecuzione del test GHRH + arginina per cui bisogna ricorrere al glucagone o all’ITT o – se ottenibile per importazione – al macimorelin. Ovviamente l’interpretazione delle risposte ai test deve tener conto dell’indice di massa corporea, poiché la secrezione di GH diminuisce con l’aumentare della massa adiposa: i cut-off diagnostici vanno pertanto adattati al peso corporeo per evitare falsi positivi. Il riconoscimento del vero deficit somatotropinico in questi pazienti rimane comunque fondamentale anche nel paziente adulto, unitamente alla ricerca degli altri possibili deficit endocrini, poiché può determinare anomalie della composizione corporea (aumento del grasso viscerale e riduzione della massa muscolare) e della funzione cardiaca, riduzione della forza muscolare, demineralizzazione scheletrica, peggioramento del metabolismo lipidico e della qualità di vita. In conclusione, la nostra esperienza suggerisce, per una precisa diagnosi di tale condizione nei pazienti talassemici adulti, l’esecuzione di due test provocativi.
Bibliografia di riferimento
AUTORE
Daniele Sola
Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Ospedale San Giuseppe di Piancavallo, Oggebbio (Verbania);
Università degli Studi del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”, Novara