Una ragazza di 16 anni giunge all’osservazione endocrinologica per amenorrea primaria, segnalata dal Medico Curante nel contesto di uno sviluppo puberale apparentemente regolare.
La paziente è nata a termine da gravidanza fisiologica, senza complicanze perinatali. Lo sviluppo auxologico e psicomotorio è sempre stato regolare. Non riferisce patologie di rilievo in anamnesi, non assume terapie croniche e non vi è storia di esposizione a farmaci o sostanze durante la gravidanza. L’anamnesi familiare è negativa per patologie endocrine, infertilità o disordini dello sviluppo sessuale.
Per quanto riguarda la storia puberale, la paziente riferisce la comparsa del telarca intorno ai 12 anni, con una progressione regolare dello sviluppo mammario negli anni successivi. Non ha mai presentato il menarca. Non ha mai presentato episodi di spotting, dolori pelvici ciclici o tensione mammaria.
All’esame obiettivo la paziente presenta un fenotipo femminile armonico. Peso 54 kg, altezza 168 cm (BMI 19.1 kg/m²). Lo sviluppo mammario è adeguato all’età (Tanner IV). È evidente una marcata riduzione della peluria pubica e ascellare e non sono presenti segni di iperandrogenismo quali acne o irsutismo. I genitali esterni appaiono femminili e normoconformati. . Non si apprezzano masse palpabili in sede inguinale.
All’ecografia addominale si segnala la verosimile assenza di utero con presenza di breve tratto vaginale a fondo cieco.
La valutazione ormonale mostra valori di gonadotropine nei limiti di norma (FSH 6.2 UI/L [v.n. 4.0-9.0 UI/L], LH 8.1 UI/L [v.n. 2.0-11.0 UI/L]), con livelli di estradiolo compatibili con una pubertà spontanea (62 pg/mL [v.n. 22.0-115.0 UI/L]). Si rileva tuttavia un testosterone totale marcatamente elevato per sesso femminile (6.1 ng/mL [v.n. <0.75 ng/mL]), con SHBG nei limiti di norma (68 nmol/L [v.n. 19.8-155.2 nmol/L]).
In considerazione del quadro clinico, biochimico e strumentale, viene eseguito un approfondimento genetico che documenta un cariotipo 46,XY.
Risposte
Sindrome da insensibilità completa agli androgeni (CAIS), dovuta a mutazioni del recettore androgenico
Perchè:
Il quadro clinico descritto è altamente suggestivo per una sindrome da insensibilità completa agli androgeni (Complete Androgen Insensitivity Syndrome, CAIS) (Risposta n°3), una condizione rara ,con prevalenza stimata da 1:20.000 ad 1:100.000, appartenente al gruppo dei disordini dello sviluppo sessuale (DSD) 46,XY, causata da mutazioni inattivanti del gene del recettore androgenico (AR), localizzato sul cromosoma X (1).
Nelle forme complete di AIS, nonostante una normale produzione testicolare di androgeni e di ormone antimulleriano (AMH), i tessuti bersaglio risultano incapaci di rispondere all’azione degli androgeni. Di conseguenza, durante lo sviluppo embrionale, la secrezione di AMH da parte dei testicoli determina la regressione delle strutture mulleriane, spiegando l’assenza di utero, tube e parte superiore della vagina. Parallelamente, l’inefficace segnalazione androgenica impedisce la differenziazione dei genitali esterni in senso maschile, con sviluppo di genitali esterni femminili (2).
In epoca puberale, l’elevata produzione di testosterone da parte dei testicoli, spesso localizzati in sede addominale o inguinale, viene in larga parte convertita perifericamente in estradiolo attraverso l’azione dell’aromatasi. Questo meccanismo consente un normale sviluppo mammario, spesso ben rappresentato, in assenza tuttavia degli effetti androgenici tipici, come la comparsa dei peli pubici e ascellari, che risultano assenti o scarsamente sviluppati. La combinazione di sviluppo mammario adeguato e scarsa pilificazione rappresenta un segno clinico particolarmente suggestivo di CAIS (2).
Dal punto di vista biochimico, le pazienti con CAIS presentano livelli di testosterone nel range maschile o lievemente inferiori, associati a valori di LH e FSH generalmente normali o lievemente aumentati, riflettendo un feedback ipotalamo-ipofisario parzialmente conservato. Il riscontro di un cariotipo 46,XY in una paziente con fenotipo femminile e amenorrea primaria completa il quadro diagnostico (2). Dal punto di vista genetico, la CAIS è determinata da mutazioni inattivanti del gene AR, localizzato sul braccio lungo del cromosoma X (Xq11-12), ed è trasmessa con modalità recessiva legata all’X. Le varianti patogenetiche determinano una perdita completa della funzione recettoriale nelle forme complete, impedendo la trasduzione del segnale androgenico a livello dei tessuti bersaglio. La conferma molecolare mediante identificazione della variante nel gene AR riveste un ruolo fondamentale sia ai fini diagnostici sia per il corretto counselling genetico familiare.
La diagnosi differenziale comprende principalmente la disgenesia gonadica completa 46,XY (sindrome di Swyer) (Risposta n°2) e il deficit di 5α-reduttasi di tipo 2 (Risposta n°4) (3). Nella sindrome di Swyer, tuttavia, le gonadi non sono funzionanti e non producono quantità significative di androgeni o AMH; di conseguenza, le pazienti presentano utero e strutture mulleriane, livelli di testosterone bassi e necessitano di terapia estrogenica per indurre lo sviluppo puberale. Il deficit di 5α-reduttasi, invece, è caratterizzato da una ridotta conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT), con genitali esterni ambigui alla nascita e una variabile virilizzazione in epoca puberale, quadro non compatibile con il caso clinico descritto. La sindrome di Turner (Risposta n°1), anche nelle forme a mosaico, è caratterizzata da disgenesia gonadica, con ovaie streak, ipogonadismo ipergonadotropo e livelli di estrogeni ridotti o assenti. Di conseguenza, lo sviluppo puberale è spesso incompleto o indotto farmacologicamente, e non si osserva un telarca spontaneo e armonico come nel caso descritto. Inoltre, la presenza di un cariotipo 46,XY, l’assenza di strutture mulleriane e i livelli di testosterone nettamente elevati risultano incompatibili con una diagnosi di sindrome di Turner, rendendo questa ipotesi diagnostica non sostenibile.
Per quanto riguarda la gestione clinica, le pazienti con CAIS presentano specifiche problematiche correlate alla presenza di gonadi testicolari ectopiche. Il rischio di trasformazione neoplastica gonadica è considerato basso durante l’infanzia e l’adolescenza, ma tende ad aumentare progressivamente in età adulta. Per tale motivo, le attuali raccomandazioni suggeriscono di posticipare la gonadectomia fino al completamento dello sviluppo puberale, così da consentire un’adeguata maturazione spontanea. Successivamente, è indicato l’avvio di una terapia estrogenica sostitutiva, preferibilmente per via transdermica.
Più recentemente è stato proposto anche l’impiego del testosterone come terapia sostitutiva, con l’obiettivo di ripristinare il profilo ormonale precedente alla gonadectomia. Tale approccio sembrerebbe associarsi a un miglioramento del desiderio sessuale; tuttavia, gli effetti a lungo termine non sono ancora pienamente conosciuti.
Infine, la diagnosi di CAIS richiede sempre un approccio multidisciplinare, che coinvolga endocrinologo, ginecologo, genetista e psicologo. La comunicazione diagnostica deve essere graduale, rispettosa e centrata sulla persona, tenendo conto delle implicazioni psicologiche, identitarie e riproduttive della condizione. Un adeguato supporto psicologico rappresenta un elemento fondamentale del percorso di presa in carico, al pari del corretto inquadramento clinico ed endocrinologico (4, 5). In Italia, la presenza di Associazioni Pazienti di tale patologia può rappresentare un ulteriore aiuto per il sostegno psicologico alle pazienti.
Bibliografia
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Elhassan YS, Hawley JM, Cussen L, Abbara A, Clarke SA, Kempegowda P, et al. Society for Endocrinology Clinical Practice Guideline for the Evaluation of Androgen Excess in Women. Clinical endocrinology. 2025;103(4):540-66.
Mangone A, Profka E. La sindrome da insensibilità agli androgeni: gestione e outcomes a lungo termine. L’Endocrinologo. 2024;25(5):549-55.
Autore
Giorgia Spaggiari
Unit of Endocrinology, Department of Medical Specialties, Azienda Ospedaliero-Universitaria of Modena Department of Biomedical, metabolic and Neural Sciences, University of Modena and Reggio Emilia
giorgia.spaggiari@unimore.it
Proponente
Daniele Santi
Unit of Endocrinology, Department of Medical Specialties, Azienda Ospedaliero-Universitaria of Modena, Department of Biomedical, metabolic and Neural Sciences, University of Modena and Reggio Emilia
daniele.santi@unimore.it