Giovanna, paziente di ventinove anni con storia di obesità di terzo grado trattata con intervento di chirurgia bariatrica, giunge in visita per nuova difficoltà nel calo ponderale e amenorrea secondaria insorta da sei mesi.
La paziente aveva effettuato quattro anni prima presso altro centro un intervento di sleeve gastrectomy per obesità (BMI preoperatorio 43.6 kg/m2) con marcata riduzione ponderale (circa sessanta kg). Nell’ultimo anno la paziente aveva mostrato un graduale e progressivo recupero del peso corporeo; pertanto aveva ricevuto indicazione di ulteriore restrizione calorica attraverso un piano alimentare con apporto energetico di circa 1200 kcal/die. Non rilevando miglioramenti ponderali nonostante la buona aderenza alle indicazioni nutrizionali, Giovanna iniziava ad aumentare il volume e l’intensità dell’esercizio fisico arrivando a svolgere tre ore a settimana di esercizi contro resistenza e due ore a settimana di spinning.
La paziente giungeva quindi alla nostra osservazione per la comparsa di amenorrea secondaria della durata di circa sei mesi e per arresto del calo ponderale. All’esame obiettivo: peso: 67.9 kg, BMI: 24.1 kg/m2, PA: 110/72 mmHg, frequenza cardiaca: 51 bpm, scala di Ferriman-Gallwey nei limiti della norma. All’esame di composizione corporea tramite plicometria, la massa grassa risultava stimata al 20% del peso corporeo. La calorimetria indiretta evidenziava un metabolismo basale pari a 1156 kcal/die, corrispondente al 73% di quello stimato mediante equazioni predittive (equazione di Cunningham, dispendio energetico basale stimato: 1569 kcal/die), mostrando un quadro di adattamento metabolico.
Gli esami ematochimici riportavano i seguenti valori: βhCG: negativo, LH: 0.8 mUI/mL (vn fase follicolare 2.4-12.9), FSH: 4.1 mUI/mL (vn fase follicolare: 3.5-12.5); 17beta.estradiolo: 21 pg/mL (vn fase follicolare: 25-150), Prolattina: 1.3 ng/mL (vn: 4.8 – 23.3), insulina: 2.3 mUI/L (vn: 6-24), TSH e FT4: nei limiti di norma, mentre i livelli di FT3 risultavano ridotti (1.83 pg/mL, vn : 2-4.5). L’ecografia transvaginale documentava ovaie nella norma per ecostruttura e dimensione e un assottigliamento dell’endometrio (spessore massimo: 4.4 mm). Non veniva riferita alcuna terapia farmacologica in atto.
Risposte
Incrementare l’apporto energetico con riduzione dell’attività fisica per correggere la bassa disponibilità energetica
Perchè:
Attualmente il quadro clinico di Giovanna mostra una condizione compatibile con amenorrea ipotalamica funzionale causata da una bassa disponibilità energetica dovuta a un bilancio energetico francamente negativo, come evidenziato dai dati della calorimetria indiretta compatibili con un quadro di adattamento metabolico (metabolismo misurato inferiore rispetto a quello predetto in base alla composizione corporea attuale).
La bassa disponibilità energetica determina un blocco della secrezione pulsatile del GnRH, con conseguente alterazione della secrezione degli ormoni ipofisari, tra cui FSH e LH. Ne deriva una ridotta produzione di estrogeni e l’assenza di ovulazione. La ridotta disponibilità energetica ha inoltre conseguenze sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, con alterazione della conversione periferica di T4 in T3, riduzione dei valori circolanti di T3 e aumento della produzione di reverse-T3 (forma inattiva). Tali alterazioni contribuiscono al quadro clinico, riflettendosi nella bradicardia sinusale della paziente e nella riduzione del dispendio energetico basale.
Inoltre, in un paziente sottoposto a chirurgia bariatrica vi è un aumentato rischio di malnutrizione per difetto. In questi casi non è indicato come intervento di prima linea un trattamento farmacologico volto al ripristino della regolarità mestruale, ma è fondamentale valutare lo stato nutrizionale e il bilancio energetico. Nel caso specifico, il trattamento nutrizionale prevede un incremento progressivo dell’apporto energetico fino al fabbisogno stimato e una riduzione dell’iperattività fisica, con l’obiettivo di raggiungere una disponibilità energetica adeguata (circa 45 kcal/kg di massa magra), soglia necessaria per il ripristino della funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. In termini pratici, ciò si traduce nell’assicurare un apporto di energia e nutrienti pari al fabbisogno energetico misurato, addizionando incrementi progressivi a partire dal 10% fino al raggiungimento del fabbisogno energetico predetto nell’arco di circa quattro settimane, con contestuale riduzione dell’esercizio fisico, limitando l’attività aerobica e mantenendo tre sessioni settimanali di esercizio contro resistenza di durata non superiore a un’ora.
L’ipotesi di sindrome dell’ovaio policistico non è supportata dal quadro clinico e laboratoristico: la paziente non presenta segni clinici o biochimici di iperandrogenismo, le gonadotropine risultano basse e l’ecografia documenta ovaie normali per ecostruttura e dimensioni. Inoltre, la prescrizione di un estroprogestinico combinato non affronterebbe il meccanismo fisiopatologico alla base dell’amenorrea, rappresentato dalla ridotta disponibilità energetica (risposta 1 non corretta).
Analogamente, la terapia ormonale sequenziale non rappresenta l’intervento di prima linea nell’amenorrea ipotalamica funzionale, in cui è prioritario correggere lo stato nutrizionale e il bilancio energetico. La riduzione dei livelli di FT3 osservata nella paziente è verosimilmente espressione di adattamento metabolico alla restrizione energetica piuttosto che indicativa di una patologia tiroidea autoimmune, rendendo non giustificato in prima istanza un approfondimento immunologico tiroideo (risposta 2 non corretta).
Infine, l’ulteriore restrizione calorica mediante dieta chetogenica ipocalorica proposta nella risposta 4 aggraverebbe la condizione di bassa disponibilità energetica e l’adattamento metabolico già documentati, con possibile ulteriore soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e peggioramento della disfunzione mestruale (risposta 4 non corretta).
BIBLIOGRAFIA
Catherine M. Gordon, Kathryn E. Ackerman, Sarah L. Berga, Jay R. Kaplan, George Mastorakos, Madhusmita Misra, M. Hassan Murad, Nanette F. Santoro, Michelle P. Warren, Functional Hypothalamic Amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2017;102 (5) :1413–1439. https://doi.org/10.1210/jc.2017-00131
Allaway HC, Southmayd EA, De Souza MJ. The physiology of functional hypothalamic amenorrhea associated with energy deficiency in exercising women and in women with anorexia nervosa. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016;25(2):91-119. doi:10.1515/hmbci-2015-0053
Minnetti M , Tarantino C, D’Amico M, Filice E, Graziadio C, Mocini E, Tiralongo G, Poggiogalle E, Tarsitano MG e Donini L . Amenorrea primaria funzionale: epidemiologia, diagnosi e trattamento. L’Endocrinologo 2024; 25:517-525
Autori del Quiz:
Marianna Minnetti, Claudia Piciocchi, Eleonora Poggiogalle, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Sapienza Università di Roma
Proponente:
Eleonora Poggiogalle: eleonora.poggiogalle@uniroma1.it