Giunge alla nostra osservazione Benedetta, una donna di 32 anni, di professione insegnante, che riferisce uno stato di benessere generale, ma con interruzione del ciclo mestruale da circa 6 mesi. La paziente conduce uno stile di vita attivo (attività fisica aerobica 3 volte/settimana) e non presenta comorbidità croniche né assume terapie farmacologiche continuative.
L’indagine anamnestica rivela:
Ramo materno: si evidenzia una diatesi autoimmune (tiroidite di Hashimoto) e una menopausa anticipata a 43 anni trattata con terapia ormonale sostitutiva (TOS). Ramo paterno: storia di sindrome metabolica (ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo 2). Una sorella di 35 anni, pluripara, con funzione riproduttiva conservata.
Il menarca è occorso a 12 anni, seguito da cicli eumenorroici caratterizzati da lieve dismenorrea fino a 6 mesi prima. Non si segnalano segni clinici di iperandrogenismo (acne, irsutismo). Dal punto di vista chirurgico, la paziente è stata sottoposta ad appendicectomia in età pediatrica e ad enucleazione di cisti ovarica all’età di 22 anni.
In concomitanza con la sospensione del ciclo, Benedetta descrive l’insorgenza di una sindrome vasomotoria e di secchezza vaginale.
Porta in visione esami del sangue, eseguiti in amenorrea, che mostrano: emocromo nella norma, FSH 60 U/L (fase follicolare 3,5-12,5, fase ovulatoria 4.7-21,5, fase luteale 1.7-7.7), LH 46 U/L (fase follicolare 2.4-12.6, fase ovulatoria 14-95.6, fase luteale 1-11.4), 17-beta estradiolo < 20 pg/mL (fase follicolare 12.4-233, fase ovulatoria 41-398, fase luteale 22.3-341), prolattina 8.53 ng/mL (4.79-23.3), glucosio 82 mg/dL (65-110), creatinina 0.78 mg/dL (0.5-1.1); assetto epatico nella norma; colesterolo totale 166 mg/dL (<200), HDL 70 mg/dL (>60 basso rischio), LDL 78 mg/dL, trigliceridi 90 mg/dL (<150); 25OHvitD 28 ng/ml (30-100). Ha inoltre effettuato dosaggio della beta-hCG che ha escluso una gravidanza in atto.
All’esame obiettivo si registrano valori di pressione arteriosa 110/70 mmHg, frequenza cardiaca 68 bpm ritmico, altezza 168 cm, peso 60 kg, IMC 21.26 kg/m2, indicativo di normopeso
Risposte
Ho già elementi sufficienti per fare diagnosi di POI. Effettuo indagini atte a stabilire eziopatogenesi: richiedo analisi del cariotipo e ricerca pre-mutazione FMR1. Richiedo inoltre dosaggio degli anticorpi anti-21-idrossilasi e del TSH
Perchè:
Nelle ultime linee guida sull’argomento si sottolinea come la diagnosi di POI (premature ovarian insufficiency) dovrebbe essere presa in considerazione nelle donne di età inferiore ai 40 anni che presentino un’alterazione persistente del ciclo mestruale — definita come amenorrea spontanea o cicli mestruali irregolari — della durata di almeno 4 mesi, in associazione a valori elevati di FSH (>25 UI/L). E’ dunque sufficiente un unico dosaggio di FSH per fare diagnosi. Solo in presenza di dubbi diagnostici, assenti nella nostra paziente, si raccomanda di ripetere il dosaggio dell’FSH a distanza di 4–6 settimane (risposta 1 errata).
Nell’iter diagnostico della POI è necessario escludere in primis anamnesticamente una causa iatrogena e poi una genetica. In ambito genetico, è raccomandato effettuare, indipendentemente dall’età e dopo aver ottenuto consenso informato e fornito alla paziente adeguato counselling, una analisi del cariotipo e la ricerca della pre-mutazione FMR1 (Sindrome dell’X Fragile) (non citata nella risposta 2, errata). [2] Se disponibili si potranno anche effettuare test addizionali (esempio utilizzanto un pannello Next-Generation Sequencing) [3]. Se questi sono negativi per indagare una possibile causa di natura autoimmune le linee guida suggeriscono il dosaggio degli anticorpi anti-21-idrossilasi, ad oggi i migliori marcatori indiretti disponibili nella pratica clinica. L’enzima 21-idrossilasi è infatti simile ad altri enzimi presenti sia nel surrene che nelle cellule della teca dell’ovaio. Gli anticorpi che colpiscono il surrene spesso colpiscono anche l’ovaio causando ovarite autoimmune. Se negativo, questo esame non richiede ripetizione, a meno che non insorgano segni/sintomi di insufficienza surrenalica. In caso di positività, è opportuna una precisa valutazione della funzione surrenalica per escludere un m. di Addison, patologia potenzialmente fatale che si riscontra con aumentata frequenza nelle donne con POI [1,3,4]. Gli anticorpi anti-ovaio non vengono invece più utilizzati a causa della loro scarsa specificità e mancanza di standardizzazione (altro motivo per cui la risposta 2 è errata [1].
E’ inoltre sempre necessario valutare la funzionalità tiroidea, da ripetere a 5 anni o in caso di sintomatologia suggestiva di distiroidismo. Le linee guida non raccomandano invece lo screening routinario degli anticorpi anti-perossidasi tiroidea (anti-TPO) tra i test iniziali per indagare le forme autoimmuni di POI (risposta 2 errata). Questo perché la positività a tali anticorpi è estremamente comune nella popolazione generale femminile e non sempre indica una patologia in atto o una causa diretta del fallimento ovarico. Saranno poi la storia e l’esame clinico ad indicare se nella singola paziente sono necessari ulteriori test anticorpali di autoimmunità e quali nel sospetto di sindrome polighiandolare autoimmune.
Nelle donne sottoposte ad annessiectomia bilaterale prima dei 40 anni, la diagnosi di POI può essere considerata certa, e non richiede ulteriori accertamenti di laboratorio [1]. Anche nelle donne con amenorrea sottoposte a chemioterapia, radioterapia pelvica e chirurgia pelvica o ovarica, la causa di POI è verosimilmente iatrogena [4], tuttavia nel nostro caso Benedetta era stata sottoposta ad una semplice enucleazione di una cisti ovarica con preservazione di gran parte dell’ovaio e di quello controlaterale ed aveva inoltre mestruato regolarmente per molti anni dopo la chirurgia. Infine il dosaggio dell’AMH non dovrebbe essere utilizzato come test diagnostico di prima linea per fare diagnosi di POI [1] (risposta 3 errata).
Bibliografia di riferimento
AUTORI
1Ludovica Buja ludovica.buja@unifi.it
2 Elisa Maseroli maserolie@aou-careggi.toscana.it
1, 2 Linda Vignozzi linda.vignozzi@unifi.it
1 Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche “Mario Serio”, Università degli Studi di Firenze
2 SODc Andrologia e Endocrinologia di Genere, AOU Careggi, Firenze
Proponente
Alessandro Peri alessandro.peri@unifi.it