Vittoria, 33 anni, di etnia caucasica, viene inviata all’ambulatorio per la gestione del diabete mellito in gravidanza. È alla sua seconda gravidanza, ha un BMI pregravidico pari a 23 kg/m². In anamnesi non si rilevano patologie croniche note né assunzione di terapie farmacologiche. L’anamnesi familiare è positiva per alterata glicemia a digiuno nel padre.
La paziente aveva già affrontato una precedente gravidanza tre anni prima, complicata da diabete mellito gestazionale, diagnosticato alla 26ª settimana di gestazione mediante test da carico orale di glucosio (OGTT) con 75 g. Il controllo metabolico era stato ottenuto esclusivamente con intervento dietetico. La gravidanza si era conclusa con parto a termine senza complicanze e nascita di neonato eutrofico (peso alla nascita 3.700 g). Nel periodo post-partum era stata riscontrata la persistenza di valori di glicemia a digiuno lievemente elevati, non ulteriormente indagati.
All’11ª settimana di gestazione sono stati rilevati valori di glicemia a digiuno pari a 107 mg/dl (< 92) riconfermati (109 mg/dl), associati ad un valore di emoglobina glicata (HbA1c) pari a 42 mmol/mol.
Alla 16ª settimana di gestazione è stato eseguito OGTT con 75 g di glucosio che evidenziava una glicemia basale di 108 mg/dl (< 92), un valore a 60 minuti di 163 mg/dl (< 180) e a 120 minuti di 142 mg/dl (< 153). L’automonitoraggio domiciliare della glicemia capillare mostrava valori a digiuno persistentemente compresi tra 100 e 110 mg/dl, con glicemie dopo un’ora dall’inizio del pasto inferiori a 130 mg/dl. In considerazione della persistente iperglicemia a digiuno, veniva avviata terapia con insulina basale alla dose di 8 UI.
I valori glicemici rilevati dal diario glicemico successivamente sono risultati nella norma.
Il follow-up ecografico ostetrico ha evidenziato parametri di crescita fetale inferiori al 10° percentile per l’età gestazionale.
La gravidanza si è conclusa con parto spontaneo alla 38ª settimana + 3 giorni di gestazione con peso alla nascita inferiore al 10°percentile per sesso ed età gestazionale.
A quattro mesi dal parto la paziente è stata sottoposta ad un nuovo OGTT che ha evidenziato livelli di glicemia a digiuno pari a 119 mg/dl e a 120 minuti pari a 127 mg/dl. Nei mesi successivi sono stati eseguiti ulteriori controlli laboratoristici del metabolismo glucidico, comprensivi di valutazione della glicemia plasmatica a digiuno e dell’emoglobina glicata, i cui valori risultavano compatibili con una diagnosi di diabete mellito (glicemia a digiuno pari a 128 mg/dl ed HbA1c pari a 49 mmol/mol).
Il dosaggio degli autoanticorpi (anti-GAD, anti-IA2, anti-ZnT8) è risultato negativo.
Risposte
Maturity Onset Diabetes of the Young tipo 2 (MODY 2, GCK-MODY)
Perchè:
Il quadro clinico è fortemente suggestivo di MODY 2 (mutazione del gene GCK), mascherato nella gravidanza precedente come diabete gestazionale.
Il gene GCK codifica per la glucochinasi, enzima chiave responsabile della funzione di “sensore del glucosio” nelle cellule β pancreatiche. Questa mutazione provoca una riduzione dell’attività della glucochinasi alterando la soglia di secrezione insulinica e determinando un’iperglicemia a digiuno lieve e stabile.
I fattori che fanno propendere verso questa tipologia di diabete sono la restrizione della crescita fetale, insieme al BMI nella norma e all’iperglicemia a digiuno in epoca gestazionale precoce (risposta N. 3 corretta).
Nel caso del MODY 2 la crescita fetale dipende dal genotipo del feto. Se il feto ha ereditato la mutazione GCK, il suo set-point glicemico è elevato come quello materno, quindi la sua secrezione di insulina rimane bassa nonostante l’iperglicemia materna, portando a crescita normale o possibile restrizione della crescita. Se invece il feto non ha la mutazione percepisce l’iperglicemia materna come patologica, risponde con iperinsulinemia e può sviluppare macrosomia.
La letteratura evidenzia che il genotipo fetale è il determinante principale della crescita: solo i feti non portatori della mutazione sono a rischio di macrosomia, mentre i portatori possono essere normopeso o piccoli per l’età gestazionale.
Nel caso in esame la restrizione di crescita fetale suggerisce che il feto abbia ereditato la mutazione GCK che eleva la soglia di secrezione insulinica causando una risposta insulinica inadeguata. Nel contesto fetale ciò si traduce in una minor produzione di insulina, ormone anabolico essenziale per la crescita intrauterina con conseguente riduzione del peso e rischio di SGA (small for gestational age). La terapia insulinica materna inoltre avrebbe determinato la riduzione della disponibilità di glucosio a livello fetale con ulteriore impatto sull’accrescimento.
Nelle pazienti con MODY 2 in gravidanza, l’uso dell’insulina dipende dal genotipo fetale. Se il feto ha ereditato la mutazione GCK, non è necessario trattare l’iperglicemia materna poiché non aumenta il rischio di macrosomia. Se invece il feto non è portatore, è indicata l’insulina per prevenire macrosomia e complicanze neonatali dovute a iperinsulinemia fetale. In assenza di genotipizzazione fetale, è preferibile un approccio conservativo con monitoraggio ecografico e introduzione dell’insulina solo in caso di segni di macrosomia o superamento di soglie glicemiche, per ridurre il rischio di restrizione di crescita e prematurità iatrogena.
Il MODY 3 si presenta con tipico incremento glicemico post-carico marcato. Nel nostro caso invece l’incremento era modesto con valori post-prandiali nei limiti. Nel caso in cui la madre abbia il MODY 3, la crescita fetale è influenzata principalmente dall’iperglicemia materna dovuta ad una disfunzione progressiva delle cellule β pancreatiche causata da mutazioni nel gene HNF1A. Questo comporta una secrezione di insulina ridotta e una glicemia materna elevata che può attraversare la placenta e stimolare la secrezione di insulina fetale, favorendo la crescita fetale e aumentando il rischio di macrosomia. Tuttavia, a differenza del MODY 2, il genotipo fetale non modifica in modo significativo la risposta: la letteratura indica che la mutazione HNF1A nel feto non comporta una riduzione del rischio di macrosomia, e la crescita fetale segue il pattern tipico dell’esposizione a iperglicemia materna (risposta N. 4 errata).
Il diabete di tipo 2 prima della gravidanza non era presente in quanto l’iperglicemia era lieve, stabile e isolata e all’OGTT l’incremento glicemico era modesto (risposta N. 1 errata).
Il LADA è caratterizzato da una risposta autoimmune contro le cellule beta pancreatiche, mediata da autoanticorpi (soprattutto anti-GAD), che porta ad una progressiva perdita della funzione insulinica. La negatività degli autoanticorpi pancreatici ha consentito di escludere questa forma di diabete (risposta N. 2 errata).
I meccanismi fisiopatologici che influenzano la crescita fetale sono analoghi nel diabete di tipo 2 non controllato e nel LADA.
L’iperglicemia materna attraversa la placenta, determinando iperinsulinemia fetale e quindi macrosomia. L’insulina fetale agisce come potente fattore di crescita, promuovendo l’accumulo di tessuto adiposo e l’aumento della massa corporea fetale. La American College of Obstetricians and Gynecologists afferma che la presenza di iperglicemia materna, indipendentemente dall’eziologia (diabete di tipo 1, diabete di tipo 2, LADA), aumenta il rischio di macrosomia attraverso questo meccanismo.
Vittoria è stata sottoposta a test genetico che ha confermato la diagnosi di MODY 2, pertanto le è stato programmato follow-up metabolico e counselling genetico familiare.
Nel caso presentato, il pattern di iperglicemia lieve e stabile a digiuno, già evidente nelle fasi precoci della gravidanza, avrebbe potuto orientare verso il sospetto di GCK-MODY e portare a considerare un approfondimento genetico già in epoca gestazionale. Una diagnosi precoce avrebbe potuto modificare la strategia terapeutica, evitando l’introduzione di insulina in presenza di un feto verosimilmente portatore della mutazione, e quindi riducendo il rischio di restrizione della crescita fetale. Tuttavia, nella pratica clinica, la difficoltà di accesso alla genotipizzazione fetale limita la possibilità di una gestione personalizzata, rendendo necessario basarsi prevalentemente sul monitoraggio ecografico della crescita fetale. Questo aspetto rappresenta un elemento critico nella gestione del GCK-MODY in gravidanza, non esente da possibili errori interpretativi.
Bibliografia di riferimento
1. Pregnancy in Women With Monogenic Diabetes Due to Pathogenic Variants of the Glucokinase Gene: Lessons and Challenges. Timsit J, Ciangura C, Dubois-Laforgue D, Saint-Martin C, Bellanne-Chantelot C. Frontiers in Endocrinology. 2021;12:802423.
2. Maturity-Onset Diabetes of the Young: Rapid Evidence Review. Kant R, Davis A, Verma V. American Family Physician. 2022;105(2):162-167.
3. Management of Pregnancy in Women With Monogenic Diabetes Due to Mutations in GCK, HNF1A and HNF4A Genes. Crowley MT, Paponette B, Bacon S, Byrne MM. Frontiers in Genetics. 2024;15:1362977.
4. Pregnancy and Neonatal Outcomes in Maturity-Onset Diabetes of the Young: A Systematic Review. Ługowski F, Babińska J, Makowska K, Ludwin A, Stanirowski PJ. International Journal of Molecular Sciences. 2025;26(13):6057.
5. Maturity-Onset Diabetes of the Young: Rapid Evidence Review. Kant R, Davis A, Verma V. American Family Physician. 2022;105(2):162-167.
6. Macrosomia: ACOG Practice Bulletin, Number 216. Obstetrics and Gynecology. 2020;135(1):e18-e35.
AUTORI
Laura Brunetta, laura.brunetta@edu.unife.it
Maria Rosaria Ambrosio, mbrmrs@unife.it
UO di Endocrinologia e Malattie del Ricambio UOL Sezione di Endocrinologia Medicina Interna e Geriatria, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Ferrara.