Donna di 70 anni giunge alla nostra attenzione per il riscontro incidentale di un nodulo tiroideo in corso di ecocolordoppler dei tronchi sovra-aortici. In anamnesi nessuna comorbidità rilevante. All’esame obiettivo si apprezzava, a destra, nodulo tiroideo di circa 4 cm, di consistenza aumentata, scarsamente mobile alla deglutizione. La funzione tiroidea portata in visione era nella norma e le concentrazioni di calcitonina < 1 pg/ml, autoimmunità tiroidea negativa.
Si eseguiva quindi ecografia tiroidea che evidenziava tiroide di normali dimensioni (vol. 10 ml), ecostruttura omogenea e normoecogena. Si evidenziava al lobo destro, nodulo solido isoecogeno di 4.5 cm, a margini regolari, con aumentata vascolarizzazione intranodulare, in assenza di microcalcificazioni, irregolarità dei margini o segni di estensione extratiroidea (EU-TIRADS 3) Non linfoadenopatie laterocervicali sospette.
Per i criteri dimensionali veniva eseguito FNAB, con esito citologico TIR3B (lesione indeterminata ad alto rischio).
Alla luce dell’esito citologico e delle caratteristiche ecografiche non francamente sospette, veniva eseguita analisi molecolare (ThyroSeq), che evidenziava mutazioni patogeniche di PTEN (via PIK3CA/AKT/mTOR) e alterazioni del numero di copie dei cromosomi 5, 7, 12 e 20.
Sulla base della citologia, delle dimensioni del nodulo e del profilo molecolare, veniva data indicazione a tiroidectomia totale con linfoadenectomia comparto centrale, alla quale la paziente veniva sottoposta.
L’esame istologico documentava carcinoma oncocitico ‘widely invasive’ con presenza di metastasi linfonodali (4 linfonodi metastatici su 10 linfonodi reperiti di dimensioni massime di 9 mm) nel comparto centrale destro. Stadiazione pT3aN1.
Al follow-up post-operatorio a 2 mesi dall’intervento, la tireoglobulina risultava >1000 ng/mL, con anticorpi anti-tireoglobulina negativi.
A completamento diagnostico veniva eseguita scintigrafia total body con I-131, risultata negativa, e successivamente PET-TC total body che mostrava captazione patologica in sede cervicale e una lesione ipercaptante a livello di L2.
Il quadro risultava compatibile con malattia metastatica non iodio-avida, con suggestiva perdita di differenziazione funzionale.
Risposte
Everolimus + Sorafenib
Perchè:
Il paziente presenta una malattia metastatica e biologicamente aggressiva, non iodio avida. La presenza di mutazione di PTEN determina attivazione della via PI3K/AKT/mTOR, che può essere direttamente inibita da farmaci come everolimus. Inoltre, il carcinoma oncocitico (OTC), che è attualmente considerato una entità clinico patologica e genomica a sé stante sulla base della riclassificazione WHO 2022 (4), è frequentemente caratterizzato da aumentata angiogenesi; l’associazione con un inibitore multi-tirosin-chinasico come sorafenib consente un’azione complementare sul controllo della proliferazione e della vascolarizzazione tumorale. Pertanto, la combinazione di questi farmaci rappresenta una strategia terapeutica “personalizzata”, basata sul profilo molecolare del tumore, con potenziale maggiore efficacia rispetto alla monoterapia. Questa opzione terapeutica è supportata dalle caratteristiche biologiche del tumore e da dati scientifici preliminari (1,2,4), considerando che non è attualmente disponibile uno standard di cura per i pazienti con OTC RAI-refrettario (1). (Risposta 2 corretta).
I carcinomi oncocitici presentano spesso bassa avidità per iodio, con specifiche raccomandazioni riguardo l’uso di RAI non certe secondo le linee guida (4). Molti studi non hanno dimostrato beneficio in sopravvivenza disease-specific né overall con l’aggiunta di RAI alla chirurgia, soprattutto nelle forme più aggressive (1). Nel caso specifico poi la scintigrafia con I-131 negativa e la PET positiva configurano il fenomeno di ‘flip flop’, indicativo di de-differenziazione, rendendo la terapia radiometabolica non efficace (3). (Risposta 1 non corretta)
Il vandetanib è un inibitore multi-tirosin chinasico approvato principalmente per il trattamento del carcinoma midollare della tiroide avanzato o metastatico e in particolare nei tumori associati ad attivazione di RET. (Risposta 3 non corretta). Si ricorda per completezza che è piuttosto lenvatinib, un altro TKI multi-target, ad essere indicato nel DTC (4). Tuttavia la nostra paziente era portatrice di un OTC, tumore con profilo genetico distinto sia da quello dei papillari che dei follicolari, nella nostra paziente con la presenza di una mutazione di PTEN che non è tra bersagli molecolari principali di lenvatinib e questo suggeriva un potenziale maggior beneficio da una strategia terapeutica più mirata sulla via mTOR (1,2).
La radioterapia può essere utile in senso palliativo per il controllo locale (ad esempio sulla metastasi ossea sintomatica), ma non è sufficiente come strategia terapeutica sistemica in una malattia metastatica (4). (Risposta 4 non corretta)
Bibliografia di riferimento
AUTORI
Dott.ssa Linda Businaro
lindaloretta.businaro01@universitadipavia.it
Dip. Di Medicina Interna e Terapia Medica Università di Pavia, Istituti Clinici Scientifici Maugeri IRCCS, Pavia
Proponente
Flavia Magri
Dip. Di Medicina Interna e Terapia Medica Università di Pavia, Istituti Clinici Scientifici Maugeri IRCCS, Pavia