La signora Anna Maria, di anni 62, giunge in ambulatorio obesità per una visita di controllo in corso di trattamento con GLP1/GIP-RA.
La paziente presenta familiarità per ipertensione arteriosa ed eventi cardiovascolari precoci, non è fumatrice e riferisce menopausa dall’età di 57 anni. Non sono a lei note allergie farmacologiche. In anamnesi patologica remota si segnalano due infarti miocardici acuti trattati con PTCA e posizionamento di stent, ipertensione arteriosa, colecistectomia e una cisti renale trattata con exeresi chirurgica.
Data la sua anamnesi cardiologica, si proponeva un iniziale trattamento con semaglutide, che la paziente mal tollerava, per cui si intraprendeva un tentativo con tirzepatide.
Pertanto, attualmente la sua terapia domiciliare è la seguente: Tirzepatide 15 mg/wk (2° iniezione a questo dosaggio), Nebivololo 5 mg ½ cp, Olmesartan 10 mg 1 cp, Esomeprazolo 20 mg 1 cp, Ranolazina 500 mg 1 cp x 2, Torasemide 10 mg 1 cp, Cardioaspirina 100 mg 1 cp, Rosuvastatina/Ezetimibe 5/10 mg, Colecalciferolo 25000 UI 1 capsula al mese.
Per quanto concerne lo stile di vita, sappiamo che la signora Anna Maria svolge scarsa attività fisica in un contesto di vita sedentaria. Ha intrapreso un percorso di dietoterapia affiancata da un nutrizionista, per cui riferisce di seguire una dieta ipocalorica onnivora, senza particolari restrizioni alimentari.
All’esame obiettivo si registra una pressione arteriosa di 120/80 mmHg, con una frequenza cardiaca di 61 b/m. Il peso alla visita è di 80 Kg, con un calo ponderale rispetto al controllo precedente di 14 Kg. Statura e BMI sono rispettivamente di 155 cm e 33.3 Kg/m2 (classe I di obesità), la circonferenza del collo 36 cm (V.N. <41 cm) e la circonferenza vita 122 cm (V.N. <88).
In visita vengono portati in visione degli accertamenti che documentano un emocromo di norma (Hb 15,3 g/dl (V.N. 12-16), MCV 94 fL (V.N. 80-100)) senza alterazioni dell’assetto marziale, un metabolismo glucidico normale (glicemia a digiuno 96 mg/dL (V.N. <100) e HbA1c 27 mmol/mol (V.N. 38)), un assetto lipidico non completamente a target per l’alto rischio cardiovascolare della paziente (colesterolo LDL calcolato 66 mg/dL, colesterolo totale 128 mg/dL, colesterolo HDL 40 mg/dL, trigliceridi 130 mg/dL), uricemia di norma (4.7 mg/dL; V.N. <6) e QPE di norma. Inoltre, la paziente è in eutiroidismo (TSH 2.015 microUI/mL; V.N. 0.4-4) e ha dei valori di 25OHVitamina D nella norma in terapia supplettiva (30.2 ng/mL; V.N. >30). Vitamina B12 e folati risultavano entrambi nei limiti (vitamina B12 470 pg/mL (V.N. >200) e acido folico 5.8 ng/mL (V.N. >3)).
Durante il colloquio, la paziente ci riporta sostanziale benessere; nega nausea, vomito, diarrea, stipsi o altri disturbi gastrointestinali. Riferisce, però, che da qualche settimana è comparsa una sensazione di bruciore in tutto il corpo, soprattutto agli arti inferiori, come se si fosse ustionata al sole. Questa sensazione dolorosa è peggiorata dallo stimolo tattile anche lieve e il dolore si manifesta anche al solo sfioramento. All’esame obiettivo la cute della paziente appare non eritematosa, integra e senza lesioni apparenti e Anna Maria nega sensazione di prurito e traumatismi.
Risposte
Disestesie e allodinia associate all’assunzione di tirzepatide
Perchè:
Treatment-induced neuropathy of diabetes (TIND)1 è un tipo di neuropatia diabetica debilitante non comune che interessa le piccole fibre nervose, che si verifica come complicanza in seguito a un rapido miglioramento del controllo glicemico (più di 2 punti percentuali in un periodo di circa 3 mesi). È caratterizzata da dolore neuropatico acuto e disfunzione autonomica. La diagnostica si basa principalmente sull’associazione temporale dei sintomi (di solito si verifica entro le prime 8 settimane dall’inizio del trattamento) con un sostanziale e rapido miglioramento del controllo glicemico nei pazienti con diabete preesistente. Nel caso della nostra paziente, questa diagnosi differenziale è escludibile poiché in anamnesi patologica remota non vi è storia di diabete mellito e in più la sintomatologia riportata non è coerente con la presentazione più classica di questo disturbo [risposta 1 errata].
Tenendo conto del notevole calo ponderale indotto dai GLP-1/GIP RA, un’ipotesi plausibile sarebbe potuta essere la neuropatia periferica da deficit di B122. Infatti, questi farmaci inducono una riduzione significativa nell’appetito e nell’apporto calorico, che può portare ad assunzioni vitaminiche non adeguate. Uno dei nutrienti a cui porre attenzione è proprio la vitamina B12, che, in caso di deficit, può causare diverse complicanze che variano dall’ipoestesia, ipotensione posturale, debolezza muscolare fino alla semplice astenia. Spesso i pazienti lamentano intorpidimento alle mani e parestesie agli arti inferiori. Il quadro clinico completo, che comprende anche atrofia ottica, psicosi, atassia sensitiva è raro e la maggior parte dei pazienti sviluppa la sola neuropatia periferica. Nel caso specifico riportato, non risulta l’opzione più corretta per diversi motivi. Innanzitutto, i valori di vitamina B12 risultano di norma (470 pg/mL), ma questo non sarebbe abbastanza per escludere la diagnosi in quanto la sintomatologia da deficit di B12 può verificarsi anche per valori non necessariamente fuori range, ma in genere < 300. Ulteriori indizi che ci permettono di arrivare all’esclusione sono l’assenza di altri deficit associati, in quanto lo scarso apporto indotto dai farmaci produce spesso carenze multiple, la mancanza di altri sintomi spesso associati a deficit vitaminici, quali eccessiva perdita di capelli o debolezza muscolare e, infine, la gravità e la probabilità di avere scarsi apporti di micronutrienti spesso sono maggiori in caso di importanti effetti avversi gastrointestinali, completamente assenti nel caso della nostra paziente3 [risposta 2 errata].
Si può altresì escludere la reazione di ipersensibilità in quanto queste manifestazioni, dovute a un’eccessiva risposta immunitaria, spesso interessano ispettivamente la cute, che nel caso di Anna Maria appare integra e non eritematosa4,5. Più frequentemente le reazioni di ipersensibilità che si verificano in corso di trattamento con tirzepatide sono situate nel sito dell’iniezione e si accompagnano a eritema, prurito, presenza di massa ed ematoma. Reazioni sistemiche più gravi solitamente sono precedute dai problemi cutanei precedentemente descritti [risposta 3 errata].
Dunque, dopo l’esclusione delle altre cause più frequenti, si può affermare che probabilmente la nostra paziente possa presentare disestesie e allodinia indotta da tirzepatide6,7. Sia l’allodinia cutanea (cioè la percezione di dolore prodotta da stimoli normalmente innocui) sia la disestesia (sensazione spiacevole anormale di bruciore, prurito o dolore in assenza di lesioni cutanee o di stimoli apparenti) sono precedentemente state riportate come reazioni avverse di semaglutide e sono stati successivamente descritti casi anche in corso di trattamento con tirzepatide. In una review dei dati dal sistema di monitoraggio degli eventi avversi dell’FDA l’allodinia è riportata tra i 50 effetti collaterali più comuni, ma questa reazione avversa non è riportata in scheda tecnica. L’eziologia è complessa e poco nota, ma sembra essere soprattutto legata all’aumento del dosaggio e ai dosaggi più alti, come quello utilizzato dalla nostra paziente. Per quanto riguarda la gestione clinica, pur essendo state descritte in letteratura forme transitorie con risoluzione spontanea dei sintomi nel giro di qualche settimana nonostante la continuazione della terapia, richiede in genere la sospensione del farmaco. Nel caso in esame abbiamo sospeso tirzepatide e rivisto la paziente dopo qualche settimana. Alla successiva visita la paziente riferiva la completa scomparsa della sintomatologia dolorosa confermando la nostra ipotesi diagnostica.
Bibliografia di riferimento
Autori
Letizia Barba
Divisione di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo
Dipartimento di Scienze Mediche
Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino
Università degli Studi di Torino
Proponente
Mirko Parasiliti-Caprino
Divisione di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo
Dipartimento di Scienze Mediche
Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino
Università degli Studi di Torino