Effect of sacubitril/valsartan versus enalapril on glycaemic control in patients with heart failure and diabetes: a post-hoc analysis from the PARADIGM-HF trial

Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann SB, Seely EW, Packer M, Zile MR, Rouleau JL, Swedberg K, Lefkowitz M, Shi VC, Desai AS, McMurray JJ, Solomon SD.
Lancet Diabetes Endocrinol 2017 Mar 17.

RIASSUNTO

Background: Diabetes is an independent risk factor for heart failure progression. Sacubitril/ valsartan, a combination angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, improves morbidity and mortality in patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), compared with the angiotensin-converting enzyme inhibitor enalapril, and improves peripheral insulin sensitivity in obese hypertensive patients. We aimed to investigate the effect of sacubitril/valsartan versus enalapril on HbA1c and time to first-time initiation of insulin or oral antihyperglycaemic drugs in patients with diabetes and HFrEF.
Methods: In a post-hoc analysis of the PARADIGM-HF trial, we included 3778 patients with known diabetes or an HbA1c ≥6·5% at screening out of 8399 patients with HFrEF who were randomly assigned to treatment with sacubitril/valsartan or enalapril. Of these patients, most (98%) had type 2 diabetes. We assessed changes in HbA1c, triglycerides, HDL cholesterol and BMI in a mixed effects longitudinal analysis model. Time to initiation of oral antihyperglycaemic drugs or insulin in subjects previously not treated with these agents were compared between treatment groups.
Findings: There were no significant differences in HbA1c concentrations between randomised groups at screening. During the first year of follow-up, HbA1c concentrations decreased by 0·16% (SD 1·40) in the enalapril group and 0·26% (SD 1·25) in the sacubitril/valsartan group (betweengroup reduction 0·13%, 95% CI 0·05-0·22, p=0·0023). HbA1c concentrations were persistently lower in the sacubitril/valsartan group than in the enalapril group over the 3-year follow-up (between-group reduction 0·14%, 95% CI 0·06-0·23, p=0·0055). New use of insulin was 29% lower in patients receiving sacubitril/valsartan (114 [7%] patients) compared with patients receiving enalapril (153 [10%]; hazard ratio 0·71, 95% CI 0·56-0·90, p=0·0052). Similarly, fewer patients were started on oral antihyperglycaemic therapy (0·77, 0·58-1·02, p=0·073) in the sacubitril/valsartan group.
Interpreatation: Patients with diabetes and HFrEF enrolled in PARADIGM-HF who received sacubitril/valsartan had a greater long-term reduction in HbA1c than those receiving enalapril. These data suggest that sacubitril/valsartan mightenhance glycaemic control in patients with diabetes and HFrEF.  

COMMENTO

In questo studio il trattamento di pazienti diabetici con scompenso cardiaco e bassa frazione d’eiezione con l’associazione sacubitril/valsartan ha portato ad un significativo miglioramento del controllo glicemico.
L’associazione sacubitril/valsartan è in grado di bloccare il sistema renina-angiotensina e di inibire neprilysin, un enzima espresso in un'ampia varietà di tessuti (cellule endoteliali, epiteliali e muscolari liscie, miociti cardiaci, e adipociti), e che è responsabile del breakdown di una serie di peptidi vasoattivi, compreso i peptidi natriuretici biologicamente attivi, così come la bradichinina, l’angiotensina I e II, e il glucagone-like peptide 1 (GLP-1).  Ci sono diversi meccanismi con cui l’inibizione di neprilysin potrebbe portare ad un miglioramento della glicemia: i peptidi natriuretici, che sono aumentati dall’inibizione di neprilysin, potrebbero avere un ruolo cruciale nel 
metabolismo e nella sensibilità insulinica. E’ noto che neprilysin promuove la mobilizzazione dei lipidi dal tessuto adiposo e aumenta l’ossidazione postprandiale dei lipidi. L’aumento di altri substrati dopo inibizione di neprilysin potrebbe contribuire, come ad esempio l’aumento di bradichinina, a migliorare la sensibilità insulinica e ridurre la lipolisi. Infine, il GLP-1 viene parzialmente degradato da neprilysin. In topi knock-out per neprilysin il miglioramento della glicemia era associato ad alti livelli di GLP-1 e riduzione dell’enzima DPP4.
In questo studio, i pazienti nel braccio con enalapril hanno invece avuto un aumento significativo della necessità di nuove terapie, inclusa l’insulina, per il controllo del diabete.
In conclusione, l’effetto sul controllo glicemico sembra dovuto all’uso del duplice ACE/neprilysin inibitore. Questo farmaco, che ha mostrato una riduzione significativa della mortalità e morbidità nei pazienti con scompenso cardiaco, sembra avere quindi effetti aggiuntivi sul controllo della glicemia che potrebbero migliorare ulteriormente la gestione del paziente con diabete.
Marco Giorgio Baroni,
Endocrinologia e Malattie Metaboliche,
Dipartimento di Medicina Sperimentale
Sapienza Università di Roma
V Clinica Medica
Policlinico Umberto I 00161 Roma
e-mail: [email protected]