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Il ruolo della renina plasmatica nella titolazione della terapia sostitutiva con mineralcorticoidi in pazienti affetti da insufficienza surrenalica primaria.

Riccardo Pofi, Elisa Giannetta.
Dipartimento di Medicina Sperimentale, sezione di Fisiopatologia Medica, Sapienza Università di Roma, Roma, Italia
Corrispondenza:
Dr. Riccardo Pofi, Dipartimento di Medicina Sperimentale, sezione di Fisiopatologia Medica, Sapienza
Università di Roma, Policlinico Umberto 1 di Roma, viale del Policlinico 155, 00161 Roma
Tel. +39 0649970540
Fax +39 0649970598
e-mail: riccardo.pofi@uniroma1.it



IntroduzioneL'insufficienza surrenalica primaria(ISP) è una condizione determinata da malattie che coinvolgono direttamente la corteccia surrenalica e, se non riconosciuta o inappropriamente trattata, è potenzialmente fatale. Lo spettro clinico è caratterizzato da scarsa produzione o azione dei glucocorticoidi (GC), con o senza concomitante deficit di mineralocorticoidi (MC) e androgeni surrenalici.
Molta attenzione si è concentrata principalmente sulla corretta titolazione della terapia sostitutiva con GC. Al contrario, finora non sono stati individuati marcatori che siano risultati affidabili per il monitoraggio della terapia con MC.

Terapia sostitutiva
Le più recenti linee guida[1] suggeriscono una terapia sostitutiva a base di fludrocortisone (50-200
μg/die).

Negli adulti, la dose di MC dovrebbe essere titolata tenendo in considerazione la pressione arteriosa(PA), il desiderio di cibi salati e la presenza di edemi periferici. Questi sintomi e segni però non sono sempre affidabili. A supporto, è quindi suggerita la misurazione dei livelli sierici di sodio (Na+), potassio (K+) e della Concentrazione Plasmatica della Renina (CPR), con l’obiettivo di mirare a raggiungere normali livelli di PA, K+ e mantenendo la CPR all’interno del limite superiore dell’intervallo di riferimento[1].

Come però dimostrato in precedenti studi[2][3], la complessità dei sistemi fisiologici di regolazione della CPR, nonché della sua variabilità in risposta a vari fattori, rende difficile utilizzarla per la titolazione della terapia sostitutiva con MC.

Nel nostro recente studio, tramite un'analisi retrospettiva di dati presenti nel registro internazionale delle ISC (www.icah.org)[4] sono stati analizzati i dati clinici e biochimici derivanti da 386 valutazioni su 188 pazienti(Tabella 1) al fine di individuare variabili utili alla titolazione della terapia con MC. Sei sono state prese in considerazione nel modello di analisi univariata e multivariata e longitudinale: il Na+ e K+ sierici, la PA media (PAM), la CPR, la dose giornaliera sostitutiva di MC, l’età e l’indice di massa corporea (BMI).

I risultati hanno mostrato una grande variabilità sia nella dose giornaliera di MC assunta dal paziente che nella CPR.

L'analisi univariata ha dimostrato una correlazione positiva tra la dose giornaliera di MC e il BMI,
l’età e la CPR, mentre non vi era alcuna relazione con i livelli sierici di Na+ e K+ o con la PAM.
Inoltre, i pazienti con CPR elevata presentavano concentrazioni sieriche di Na+ più basse e
concentrazioni di K+ più elevate. Non si riscontravano correlazioni tra la dose giornaliera di MC e la
CPR.

L’analisi multivariata ha mostrato che il Na+ era l'unica variabile correlata alla CPR e che la dose giornaliera di MC era direttamente correlata al BMI, ma non alla MAP o alla CPR (Tabella 2).

Nell’analisi longitudinale, non ci sono state variazioni significative della CPR in risposta a modificazioni della terapia con MC. Solo la concentrazione del Na+ al follow-up era associata ad una variazione della CPR.

Nei pazienti con ISP, può essere difficile distinguere clinicamente una inadeguata supplementazione di GC e MC. È importante evitare un sovradosaggio del trattamento con i GC. Tenendo presente una possibile attività mineralocorticoidea dei GC comunemente usati (idrocortisone e prednisolone), è verosimile che la necessità di aumentare la dose sostitutiva di GC sia secondario a una relativa carenza di MC piuttosto che di GC.
 
Conclusioni
Lo studio ha dimostrato come i parametri routinariamente utilizzati per l'aggiustamento della dose sostitutiva con MC siano poco affidabili. Il combinato monitoraggio di routine degli elettroliti sierici e della PA sembra fornire l'approccio più informativo da aggiungere alla CPR quando è necessario regolare la sostituzione della MC. Tuttavia, in assenza della capacità di standardizzarne il dosaggio, la sola CPR può essere in conflitto con altri strumenti utilizzati per valutare l'adeguatezza della sostituzione della MC. La decisione di modificare la dose di MC, quindi, non dovrebbe essere basata esclusivamente sulla CPR.

Tabella 1. Caratteristiche basali di 188 pazienti con insufficienza surrenalica
Tabella1
I dati sono espressi come mediana (intervallo). Abbreviazioni: MC = mineralcorticoidi, PAM = pressione  arteriosa media, CPR = concentrazione plasmatica di renina, BMI = indice di massa corporea

.Tabella 2. Modello di regressione multipla.
 
Tabella2

Abbreviazioni: MC = mineralcorticoidi, PAM = pressione arteriosa media, CPR = concentrazione plasmatica di renina, BMI = indice di massa corporea.


Conflitti di interesse Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse
Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana
Studi sugli animali Gli autori non hanno eseguito studi sugli animali

Riferimenti Bibliografici  
  1.  Muhsin SA, Mount DB. Diagnosis and treatment of hypernatremia. Best Pract Res Clin 1. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP, Meyer-Bahlburg HFL,
    Miller WL, Murad MH, Oberfield SE, White PC (2018) Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 103 (11):4043-4088. doi:10.1210/jc.2018-01865
  2. Oelkers W, Diederich S, Bahr V (1992) Diagnosis and therapy surveillance in Addison's disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin
    activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 75 (1):259-264.
    doi:10.1210/jcem.75.1.1320051
  3. Thompson DG, Mason AS, Goodwin FJ (1979) Mineralocorticoid replacement in Addison's disease. Clin Endocrinol (Oxf) 10 (5):499-506
  4. Pofi R, Prete A, Thornton-Jones V, Bryce J, Ali SR, Faisal Ahmed S, Balsamo A, Baronio F,Cann uccia A, Guven A, Guran T, Darendeliler F, Higham C, Bonfig W, de Vries L, Bachega T,  Miranda MC, Mendonca BB, Iotova V, Korbonits M, Krone NP, Krone R, Lenzi A, Arlt W, Ross RJ, Isidori AM, Tomlinson JW (2020) Plasma Renin Measurements are Unrelated to Mineralocorticoid Replacement Dose in Patients With Primary Adrenal Insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 105 (1). doi:10.1210/clinem/dgz055
 

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