Affiliated to European Society of Endocrinology
 


Terapia medica della sindrome di Cushing

Ylenia Alessi1, Guido Di Dalmazi2, Francesco Ferraù1,3
1U.O.C. di Endocrinologia, AOU Policlinico ‘G. Martino’, Messina, Italia
2U.O.C. di Endocrinologia e Prevenzione e Cura del Diabete, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna, Ospedale S. Orsola, Bologna, Bologna, Italia
3Dipartimento di Patologia Umana dell’Adulto e dell’Età evolutiva, Università di Messina, Messina, Italia
Corrispondenza
Francesco Ferraù
fferrau@unime.it


Intgroduzione
Nei pazienti con sindrome di Cushing (SC), la terapia medica trova indicazione in caso di fallimento o impraticabilità della terapia chirurgica, prima linea di trattamento indipendentemente dall’eziologia, di ipercortisolismo severo in attesa di intervento chirurgico, o come terapia adiuvante post-radioterapia. I farmaci ad oggi disponibili vengono utilizzati, anche in associazione, secondo il bersaglio d’azione (ipofisario, surrenalico o del recettore dei glucocorticoidi), considerando la causa di SC, il contesto clinico e la storia terapeutica.

Farmaci ad azione ipofisaria
Il pasireotide, l'unico autorizzato in Italia per la malattia di Cushing, è un analogo della somatostatina con elevata affinità per i recettori della somatostatina sottotipo 1, 2, 3 e 5. È disponibile come formulazione iniettabile sottocute in duplice somministrazione quotidiana. Studi di fase III hanno dimostrato che il pasireotide normalizza la cortisoluria delle 24h (CLU) nel 13% e nel 25% dei casi trattati rispettivamente con 1200 o 1800 mcg/die, e induce una riduzione del CLU >50% nel 48% dei pazienti. Inoltre, la formulazione a lungo rilascio, mensile, al dosaggio di 10-30 mg, si è dimostrata efficace nel normalizzare il CLU nel 40% dei casi. Il pasireotide può anche determinare la riduzione delle dimensioni del tumore ipofisario (>20% nel 65% dei casi di macroadenoma ipofisario dopo 24 mesi di terapia). Il suo principale e più frequente effetto collaterale è l’iperglicemia (circa 75% dei casi); di rilievo anche disturbi gastrointestinali, colelitiasi e allungamento del QTc.
La cabergolina, utilizzata off-label, è un agonista del recettore della dopamina D2, somministrata per os. È risultata efficace (dose media 2.5 mg/settimana) nel normalizzare il CLU nel 30-40% dei casi nel breve termine, specie nelle forme lievi (mild) e moderate, sebbene con una perdita di efficacia del trattamento nel medio-lungo termine nel 18-33% dei pazienti. In alcuni casi si è osservata anche una riduzione volumetrica di macroadenomi ipofisari. Gli effetti collaterali più frequenti sono nausea, vertigini e ipotensione.
Tra i farmaci ad azione ipofisaria la temozolomide, agente alchilante, trova indicazione nei casi di tumore ipofisario corticotropo aggressivo non responsivo a terapie convenzionali o di carcinoma ipofisario.

Farmaci ad azione surrenalica (inibitori della steroidogenesi)
Il ketoconazolo, agente imidazolico antifungino, blocca vari complessi enzimatici steroidosintetici tra cui CYP11A1 (20-22 desmolasi), CYP11B1 (11 beta idrossilasi) e CYP17 (17 idrossilasi e 17-20 liasi). Viene somministrato per os, ad una dose di 400-1200 mg/die, in due/tre somministrazioni giornaliere. È risultato efficace nel normalizzare il CLU nel 50-65% dei casi. Gli effetti collaterali più frequenti, oltre l'ipogonadismo e la ginecomastia negli uomini, sono l'epatotossicità (2.5-5% dei casi), disturbi gastrointestinali, e prolungamento del QT. Il ketoconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e interferisce quindi con il metabolismo di farmaci metabolizzati dalla stessa via.Il metirapone, un derivato piridinico, agisce inibendo prevalentemente CYP11B1. Alla dose di 500- 6000 mg/die, riduce il cortisolo già nelle prime due ore dopo la somministrazione. Si è dimostrato efficace nel normalizzare il CLU in circa il 70% dei casi. A causa dell’accumulo di precursori androgenici e steroidi con attività mineralocorticoide, il metirapone, a lungo termine, potrebbe indurre irsutismo nelle donne, ipertensione ed ipokaliemia. Il monitoraggio della terapia va eseguito con spettrometria di massa, per evitare interferenze sui livelli di cortisolo date dalla cross-reattività con 11-desossicortisolo con metodiche immunometriche.
Per la loro breve emivita, ketoconazolo e metirapone possono essere utilizzati nel trattamento della SC severa.
Il mitotano, utilizzato come terapia adiuvante nel carcinoma corticosurrenalico, inibisce gli enzimi della steroidogenesi quali colesterolo desmolasi, CYP11B1, CYP11B2 e 3βHSD; ha attività adrenolitica e riduce il cortisolo attivo aumentando la Cortisol Binding Globulin (CBG). Uno studio monocentrico ha riportato tassi di remissione del 72% dopo 6 mesi di trattamento (dose media 2.6g/die) in pazienti con malattia di Cushing non irradiata. Gli effetti collaterali più frequenti sono gastrointestinali; di rilievo gli effetti neurologici, dose-dipendenti, che richiedono la sospensione della terapia. Il suo impiego nella SC da eziologia diversa dal carcinoma surrenalico è limitato, considerati gli effetti avversi e la lunga emivita.

Di recente commercializzazione, l'osilodrostat, [1] potente inibitore di CYP11B1 e aldosterone sintasi, riduce i livelli di cortisolo e aldosterone a dosi di 2-30 mg due volte al giorno (dose media di 2-7 mg BID). In uno studio prospettico di fase III, si è osservata normalizzazione dei livelli di CLU nel 53% dei casi dopo 24 settimane di trattamento e miglioramento dei parametri cardiovascolari e metabolici. Ben tollerato, può causare disturbi gastrointestinali, prolungamento del QT, ipocortisolismo (30% dei pazienti), ed effetti collaterali da accumulo di precursori steroidei (40% dei casi), in analogia al metirapone.

Ancora in sperimentazione (fase III) è il levoketoconazolo, un enantiomero del ketoconozalo, più potente di quest'ultimo a dosi minori (150-600 mg/die). Nello studio SONICS (fase III), dopo 6 mesi di trattamento si è registrata una normalizzazione del CLU nel 30% dei casi. Gli effetti collaterali più frequenti oltre quelli gastrointestinali sono cefalea, ipertransaminasemia e aumento del QT.

Antagonisti del recettore dei glucocorticoidi (GR)
Il mifepristone (RU486) è un antagonista del recettore progestinico che blocca, a dosi elevate, i GR centrali e periferici di tipo II. Approvato dalla FDA per il trattamento della SC con diabete mellito o ridotta tolleranza al glucosio, non è in commercio in Italia. Relacorilant, in fase di sperimentazione clinica, a differenza di RU486, è un inibitore specifico dei GR, evitando quindi gli effetti avversi causati dall'azione antiprogestinica.

Conclusioni
L'approccio alla SC mediante terapia medica deve essere discusso in una squadra
multidisciplinare e personalizzato in base ad eziologia della SC, meccanismo di azione del farmaco,
sesso ed età del paziente, comorbidità, e precedenti trattamenti. La disponibilità di vari farmaci,
con bersagli differenti, ha aumentato la possibilità di controllo dell'ipercortisolismo e il profilo di
sicurezza mediante terapie combinate [2-4].
 
Conflitti di interesse Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse
Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana
Studi sugli animali Gli autori non hanno eseguito studi sugli animali


Riferimenti Bibliografici  
  1. Ferraù, F, Cannavò, S (2020) Osilodrostat (LCI699) per la cura della sindrome di Cushing L’Endocrinologo 21:305–306
  2. Ferriere A, Tabarin A. (2020) Cushing's syndrome: Treatment and new therapeutic approaches. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. Mar;34(2):101381. doi:10.1016/j.beem.2020.101381. Epub 2020 Jan 30.
  3. Feelders RA, Newell-Price J, Pivonello R, et al (2019) Advances in the medical treatment of Cushing's syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol. Apr;7(4):300-312. doi: 10.1016/S2213- 8587(18)30155-4. Epub 2018 Jul 20.
  4. Tritos NA, Biller BMK (2020) Advances in the Medical Treatment of Cushing Disease. Endocrinol Metab Clin North Am. Sep;49(3):401-412. doi: 10.1016/j.ecl.2020.05.003. Epub 2020
 

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