1) Sì, a prescindere dalla sua età e dalle manifestazioni cliniche associate2) No, perché non ha altre condizioni patologiche correlabili ad una sindrome genetica caratterizzata dalla presenza di feocromocitoma3) No, in quanto il paziente ha più di 50 anni di età e non vi è evidenza di malattia bilaterale
I feocromocitomi/paragangliomi (PPGL) sono rari tumori neuroendocrini di derivazione dalla cresta neurale, che si localizzano a livello dei paragangli simpatergici di torace e addome e parasimpatergici di testa collo. Nell’85% dei casi si tratta di lesioni a localizzazione surrenalica (feocromocitoma). Si tratta di neoplasie caratterizzate da un tasso di ereditarietà di circa il 40%, potendosi anche presentare in forme sindromiche in associazione ad altre neoplasie endocrine e no. Pertanto, le principali indicazioni in merito all’identificazione delle forme genetiche sono state ampiamente discusse in letteratura.
Le prime posizioni di gruppi di esperti suggerivano l’esecuzione del test genetico in quei contesti clinici caratterizzati da un elevato rischio di malattia ereditaria. Veniva in particolare sottolineato come il test genetico dovesse essere eseguito in tutti i casi di età alla diagnosi inferiore ai 20 anni e con malattia surrenalica bilaterale, fosse fortemente raccomandato in caso di età alla diagnosi inferiore ai 50 anni e non fosse invece indicato nei casi di patologia unilaterale insorta in età superiore ai 50 anni in assenza di segni clinici suggestivi di malattia familiare (1). Il più alto tasso di malattia genetica si osserva infatti nei casi caratterizzati da una storia familiare positiva, considerando che il riscontro della presenza di una mutazione germinale si osserva in circa il 100% dei casi sindromici ed in una percentuale variabile dal 41 al 64% dei pazienti non sindromici ma con storia familiare positiva. È importante inoltre sottolineare come le sindromi familiari sono spesso associate allo sviluppo di altri tumori maligni, ed in tali contesti i PPGL sono più frequentemente bilaterali, multipli, ricorrenti e, talvolta, metastatici.
Le principali evidenze di letteratura hanno tuttavia dimostrano che anche i casi apparentemente sporadici sono caratterizzati da una significativa base ereditaria, dal momento che dai dati più recenti si evince come fino al 40% dei pazienti è portatore di una mutazione germinale in uno dei geni di suscettibilità noti, percentuale destinata a crescere con l’aumentare di nuovi geni identificati. I principali geni responsabili sono
SDHB, SDHD, VHL, RET, NF1 e, con minor prevalenza,
SDHA, SDHAF2, MAX e TMEM127 (1). È inoltre dimostrata una correlazione tra il genotipo ed uno specifico fenotipo biochimico e clinico, ad esempio le mutazioni del gene
SDHB sono tipicamente associate a localizzazione extra surrenalica e ad elevato rischio di malattia metastatica.
L’età avanzata di presentazione clinica, la mancanza di familiarità e l’assenza di altre condizioni patologiche associate non escludono la presenza di una mutazione germinale (le risposte numero 2, 3 e 4 non sono corrette). La natura familiare delle forme apparentemente sporadiche può essere spiegata da una serie di variabili. L’imprinting materno, come nel caso di SDHD, può risultare in un “salto generazionale” nella presentazione clinica della malattia perché solo le mutazioni ereditate dal padre possono causare la malattia.
Nell’ottica di un’applicazione sempre più ampia del test genetico, tale informazione non è solo utile per il caso indice, consentendo uno stretto follow-up ed una migliore prognosi, ma anche per i familiari, in quanto la ricerca della stessa mutazione germinale può consentire l’identificazione dei soggetti a rischio con una diagnosi ed un trattamento precoce. La tecnica di “next generation sequencing” (NGS) (2) può consentire di analizzare agevolmente tutti i geni rilevanti in un singolo pannello.
Alla luce di questi elementi, le principali società scientifiche concordano che è raccomandato considerare l’esecuzione del test genetico in tutti i pazienti affetti da PPGL (1, 3, 4) (la risposta corretta è la numero 1).
Per quanto concerne l’utilizzo dell’imaging funzionale, le linea guida sottolineano l’indicazione all’utilizzo dell’imaging funzionale nei casi di patologia metastatica documentata oppure in quelli a rischio di malattia metastatica per dimensioni tumorali, o per presenza di malattia bilaterale, multifocale o ricorrente (3). Dati recenti di letteratura, tuttavia, sembrano suggerire un ruolo ancora più limitato della scintigrafia con 123I-MIBG, riservando tale esame solo alle forme di PPGL metastatiche per valutare l’opportunità di un approccio terapeutico con
131I-MIBG. I dati di letteratura suggeriscono inoltre un ruolo preferenziale di altre tecniche di imaging funzionale per l’iter diagnostico dei PPGL, in particolare
18F-FDOPA per le forme di feocromocitoma apparentemente sporadiche (5) e, nell’ambito delle forme genetiche, l’utilità di PET/TC con 68Ga-DOTATOC per i casi caratterizzati da una mutazione del gene SDHx, suggerendo quindi come il substrato genetico possa orientare nella tipologia di indagine funzionale (6).
Bibliografia di riferimento
- Lenders JWM, Kerstens MN, Amar L, Prejbisz A, Robledo M, Taieb D, et al. Genetics, diagnosis, management and future directions of research of phaeochromocytoma and paraganglioma: A position statement and consensus of the Working Group on Endocrine Hypertension of the European Society of Hypertension. Journal of Hypertension. 2020 Aug 1;38(8):1443–56.
- Toledo RA, Dahia P LM. Next-generation sequencing for the diagnosis of hereditary pheochromocytoma and paraganglioma syndromes. CurrO pin Endocrinol Diabetes Obes. 2015;22(3):169-79.
- Lenders JWM, Duh QY, Eisenhofer G, Gimenez-Roqueplo AP, Grebe SKG, Murad MH, et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: An endocrine society clinical practice guideline. Vol. 99, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Endocrine Society; 2014. p. 1915–42.
- Muth A, Crona J, Gimm O, Elmgren A, Filipsson K, Stenmark Askmalm M, et al. Genetic testing and surveillance guidelines in hereditary pheochromocytoma and paraganglioma. Vol. 285, Journal of Internal Medicine. Blackwell Publishing Ltd; 2019. p. 187–204.
- Jha A, Patel M, Carrasquillo J, et al. Sporadic Primary Pheochromocytoma: A Prospective Intraindividual Comparison of Six Imaging Tests (CT, MRI, and PET/CT Using 68Ga-DOTATATE, FDG, 18F-FDOPA, and 18F-FDA). AJR 2022; 218:342–350.
- Taieb D, Pacak K. New insights into nuclear imaging phenotypes of cluster 1 pheochromocytoma and paraganglioma. Trends Endocrinol Metab. 2017; 28(11): 807–817.
Autore
Dott.ssa Chiara Bima
S.C. Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo U., Dipartimento di Scienze Mediche, Università
degli Studi di Torino;
[email protected]
Dott. Mirko Parasiliti Caprino
S.C. Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo U., Dipartimento di Scienze Mediche, Università
degli Studi di Torino;
[email protected]